药品临床综合评价重点围绕临床药品使用与供应保障体系中的关键决策要素开展，综合循证医学、临床医学和药物、卫生技术评估等多学科内容，从不同利益相关方的角度，构建多个评价维度，重点评估临床疗效和药物政策实际执行效果，助力提高药事服务质量，保障临床基本用药的供应与规范使用，控制不合理药品费用支出[1]。近来，药品临床综合评价对药品规范化使用和管理的作用日益凸显，国务院和国家卫生健康委等部门相继出台法律、规划和规范性文件，对药品临床综合评价工作提出一系列明确要求。2021年7月国家卫生健康委办公厅发布的《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》（以下简称“管理指南”）为药品综合评价工作指明了研究方向和方法[2]。

在我国，肺癌不仅是发病率居首位的恶性肿瘤，同时也是病死率最高的恶性肿瘤[3]。化疗、分子靶向治疗和免疫治疗是针对晚期肺癌的有效治疗途径，但我国肺癌诊治的不规范率较高，尤其是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的不规范诊疗比较常见[4]。目前，临床上针对肺癌的标准治疗方案对应的患者5年生存率较低，且不良事件明显[5]，但治疗费用较低且临床经验较为丰富；若采用联合用药方案，可发挥更好的抗肿瘤作用[6]，且能有效延缓患者的耐药性，但治疗费用相对较高。因此，评估抗肺癌药品的综合价值对临床合理用药具有重要意义。本研究基于目前国内外药品价值评估的经验，对抗肺癌药品的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性进行综合评价，旨在推进我国抗肺癌药品临床综合评价方法体系的构建，为相关决策者遴选综合价值高和患者可及、可负担的抗肺癌药品进入国家医保目录提供决策依据。

1、资料与方法

1.1评价指标体系框架的构建

通过检索CNKI、万方数据库、Medline、Embase等数据库中关于药品价值评估的相关文献，充分考量管理指南推荐的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个维度的内容，根据肺癌的疾病特点，初步形成本研究的评价指标体系框架，共包括6个一级指标及含25个二级指标的预选池。

1.2评价指标的筛选、修正与赋权

本研究在初步确定预选池中各二级指标后，根据德尔菲法设计并制作专家咨询问卷，邀请临床医师、临床药师、卫生技术评估及卫生管理等领域专家对问卷进行论证，以对二级指标进行进一步筛选。德尔菲法主要包括4个步骤：组建专家评审组、设计专家咨询问卷、实施专家咨询和结果统计。

1.2.1组建专家评审组

专家评审组遵循权威性、代表性等原则，具体遴选标准为：（1）医疗卫生领域中级及以上职称；（2）本科及以上学历；（3）具有肺癌相关临床或研究经验；（4）具有10年以上相关工作经验；（5）对本研究有兴趣，愿意参与多轮专家咨询。经筛选，共有23位专家进入专家评审组，其中临床医师10位、临床药师8位、卫生技术评估及卫生管理专业人员5位。

1.2.2设计专家咨询问卷

专家咨询问卷包括本研究介绍、专家个人信息表、抗肺癌药品临床综合评价指标体系专家咨询表、开放性问题4个部分。采用Likert 5级评分法将指标重要性分为非常重要、重要、一般、不太重要、不重要5个等级，分别赋值5、4、3、2、1分[7]。指标可行性评分与此类似。专家对指标的判断依据和熟悉程度依据Likert 5级评分法中的“判断以及影响程度”和“指标熟悉程度”两个量表判定，判断依据主要从理论分析、工作经验、同行了解和直观感受4个方面考虑。

1.2.3实施专家咨询

专家咨询问卷以E-mail形式发放，然后以一对一线上访谈的形式进行专家咨询。在访谈过程中，访谈人员先向专家介绍本次咨询的目的、主要的咨询内容和信息收集方式。专家可以对问卷中的定量部分进行直接打分，也可以对本研究内容进行专业意见的补充和评价、二级指标释义的修改、二级指标的删除或增加。二级指标的筛选依据包括：（1）专家对指标的重要性评分；（2）专家对指标的可行性评分，以及未来实践中指标可操作化和量化的难易程度。

1.2.4数据统计分析

采用Excel和SPSS 25.0软件进行数据录入、统计和分析。专家意见的权威程度（Cr）由专家对指标的熟悉程度（Cs）和专家的判断依据（Cα）两个因素决定：Cr=1/2(Cs+Cα），一般认为Cr>0.7为可接受系数[7]。专家意见的集中程度通过指标重要性评分（±s）表示。专家意见的协调程度由变异系数和协调系数表示：变异系数用于衡量不同专家对同一问题看法的差异程度，数值越小越好；协调系数则主要衡量专家意见的一致性，范围为0～1，越接近于1，说明专家的协调程度越好[7]；对协调系数进行χ2检验，若具有统计学意义（P<0.05），可认为专家意见具有一致性。

1.3综合评价指标评分细则的制定

首先，本研究团队参考《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》中的指标评分标准，对我国关于药品临床综合评价指标量化的研究进展进行了初步调研；其次，通过系统检索抗肺癌药品相关临床证据与系统综述，了解各类抗肺癌药品在已确定的各二级指标的总体分布；最后，基于前期调研情况并结合初步构建的抗肺癌药品临床综合评价指标体系，完成抗肺癌药品临床综合评价指标评分细则。

该细则制定完成后，对专家进行线上一对一咨询，收集专家修改意见，由本研究团队对初稿内容进行讨论和修改，经专家确认无误后完成对细则量化范围及评分等级的设定，最终形成定稿。

1.4实证评价研究

基于所构建的抗肺癌药品临床综合评价指标体系和综合评价指标评分细则，以遴选抗NSCLC药品帕博利珠单抗和化疗方案为例进行实证评价研究，对帕博利珠单抗联合化疗方案和单纯化疗方案进行综合评分。评分过程如下：通过真实世界研究、药品说明书、相关指南、临床研究和其他可得证据及实践经验等提取有关药品安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个维度的关键信息，待各指标证据确认无误后，由本研究团队2名工作人员基于各二级指标证据对照综合评价指标评分细则进行综合价值打分。

2、结果

2.1抗肺癌药品临床综合评价指标体系的初步构建

本研究设定的6个一级指标即为管理指南中的6个评价维度，包括安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性。相关二级指标的预选池共包括25个二级指标，经收集专家意见进行筛选后，删除了药品相对安全性信息、药品疗效稳定性、相对可替代技术的增量效果、预算影响、医保目录报销情况、药品注册分类、药品价格水平7个指标。最终初步构建了抗肺癌药品的临床综合评价指标，共包括6个一级指标和18个二级指标，详见表1。

2.2专家咨询结果

2.2.1专家咨询结果的可靠性

本研究的问卷回收率为100%;Cr为0.9(>0.7），说明专家的权威程度满足研究要求。在第一轮咨询中，重要性和可行性的变异系数分别为20.3%和20.8%，协调系数分别为0.324和0.424（均P<0.05）；在第二轮咨询中，重要性和可行性的变异系数分别为14.9%和17.5%，协调系数分别为0.305和0.336（均P<0.05）。通常认为，变异系数小于25%、协调系数大于0.2，专家意见一致性好[7]。可见，两轮专家咨询结果的协调程度均较高，结果可靠。

2.2.2指标的筛选与权重确定

本研究团队结合专家咨询意见，将平均重要性评分或可行性评分低于3分的二级指标——“药品质量稳定性”“药品体系适宜性”“药品监管适宜性”（均为平均可行性评分低于3分）删去，将“不良事件的持续时间和可逆性”根据专家建议更改为“不良事件导致的治疗中断情况”，并根据专家意见对二级指标的释义进行了专业论证和修订，最终确定了抗肺癌药品的临床综合评价指标体系，共包括一级指标6个、二级指标15个。

本研究的一级指标权重采用专家直接打分的方式确定，一级指标权重之和为100；每个一级指标的权重为所有专家在该指标上打分的均值，分别为安全性18.33、有效性37.78、经济性15.00、创新性8.33、适宜性10.11、可及性9.33。二级指标的权重是通过计算各二级指标的重要性评分来获取各二级指标之间的相对比值，然后对这些相对比值进行归一化处理，将归一化处理结果与对应的一级指标权重相乘，即可获得各二级指标的最终权重。最终确定的抗肺癌药品临床综合评价指标体系对权重进行了取整处理，详见表2。

表1初步构建的抗肺癌药品临床综合评价指标及其释义

表2最终确定的抗肺癌药品临床综合评价指标体系

2.3抗肺癌药品临床综合评价指标评分细则的确定

本研究参考《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》中的指标评分标准[21]，根据上述确定的抗肺癌药品临床综合评价指标体系来确定评分范围，同时结合专家的修改意见进行修改，最终确定了抗肺癌药品临床综合评价指标评分细则，详见表3。

表3抗肺癌药品临床综合评价指标评分细则

2.4抗肺癌药品实证评价结果

2.4.1安全性评价

(1）不良事件发生率：Mencoboni等[22]对晚期NSCLC患者相关的32项真实世界研究进行了Meta分析，得出免疫检查点抑制剂3～4级的总体不良事件发生率为36%～69%，而其他不同对照组（以化疗方案为主）的总体不良事件发生率为6%～40%。本研究采用偏保守的评分方式，选择该研究不良事件发生率的最大值进行评分，可知针对该项指标，作为免疫检查点抑制剂的帕博利珠单抗联合化疗方案得1分，单纯化疗方案得3分。（2）不良事件导致的治疗中断情况：KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合化疗组患者有40%因不良事件停止用药，大多数不良事件在2周内得到解决，表明帕博利珠单抗联合化疗方案的毒性可控，患者可长期使用；而单纯化疗组患者有30%因不良事件停止用药，其不良事件持续时间较长，最长持续了128 d[23]。因此，针对该项指标，帕博利珠单抗联合化疗方案得3分，单纯化疗方案得1分。（3）药品禁忌情况：结合药品说明书中的药物相互作用、肝肾功能异常、重要脏器功能异常、特殊人群用药等内容以及已发表的专家共识[24,25,26]，可得帕博利珠单抗联合化疗方案得3分，单纯化疗方案得5分。

2.4.2有效性评价

(1）诊疗规范、权威指南推荐情况：主要参考《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022》[27]，除了化疗和抗血管新生治疗外，程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1抑制剂免疫治疗目前也已成为晚期非鳞/鳞状NSCLC的一线治疗，以及无驱动基因的非鳞/鳞状NSCLC的一线和二线标准治疗方案。故针对该项指标，两种方案均得13分。（2）标准疗效观测指标：Mencoboni等[22]研究发现，在真实世界中，使用免疫检查点抑制剂治疗的晚期肺癌患者的ORR、PFS、OS分别为7%～36%、2～7个月和5.8～18个月，将该研究结果结合KEYNOTE-189研究结果[23]，可知帕博利珠单抗联合化疗方案得13分，单纯化疗方案得7分。（3）生活质量或患者结局改善情况：由Paz-Ares等[28]开展的Ⅲ期临床研究报告了患者生存质量评价结果（QLQ-C30评分），可知帕博利珠单抗联用组和单纯化疗组的基线QLQ-C30 GHS/Qo L评分分别为63.9、62.7分；经过18周的治疗后，两组评分分别为68.9、65.2分（P=0.006），帕博利珠单抗联用组患者的生存质量明显比单纯化疗组患者高。故针对该项指标，帕博利珠单抗联合化疗方案得12分，单纯化疗方案得9分。

2.4.3经济性评价

(1）费用比较分析：根据药品挂网价格[29,30,31]，帕博利珠单抗联合化疗方案（以帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂为例）用于晚期NSCLC患者每疗程的费用总计39 793.20元，单纯化疗方案（以培美曲塞+卡铂为例）每疗程的费用总计3 957.20元。因此，针对该项指标，帕博利珠单抗联合化疗方案得1分，单纯化疗方案得4分。（2）成本-效果分析：Wan等[32]评估帕博利珠单抗联合化疗方案对比单纯化疗方案治疗晚期NSCLC的成本-效果，发现联合方案相对于单纯化疗方案的ICER为56 768美元/质量调整生命年，大于3倍2020年我国人均GDP[33]，表明联合方案并不具有经济性。因此，针对该项指标，帕博利珠单抗联合化疗方案得2分，单纯化疗方案得4分。

2.4.4创新性评价

因帕博利珠单抗的创新性主要体现在机制创新上，且有近似产品，而化疗药品的创新性比较有限，因此，帕博利珠单抗联合化疗方案得1分，单纯化疗方案得0分。

2.4.5适宜性评价

在药品技术适宜性方面，帕博利珠单抗、培美曲塞和卡铂的药品说明书内容均完整、清晰，贮藏、包装与有效期都适宜，但帕博利珠单抗相对于化疗药品的贮藏条件会更严格。在药品使用适宜性方面，一些化疗药品（如紫杉醇注射液）在使用前须常规预处理以防过敏，输液器须不含聚氯乙烯，其用法用量依据人体体表面积计算；而帕博利珠单抗的用法用量则相对固定。因此，帕博利珠单抗联合化疗方案的适宜性总分可得7分，单纯化疗方案得5分。

2.4.6可及性评价

(1）可获得性：从现有的资料来看，帕博利珠单抗和化疗药品在医疗机构的配备率、企业产能和物流网络运输配送能力等方面均无短缺通报，可认为这些药品的可获得性较高，故两者的该指标均得5分。（2）可负担性：可负担性可通过药品单疗程的治疗费用与单位时间内家庭可支配收入的比值获得[34]。经计算，使用帕博利珠单抗联合化疗方案（帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂）单疗程的费用为39 793.20元，患者的可负担性为757.24%；单纯化疗方案（培美曲塞+卡铂）单疗程的费用为3 957.20元，患者的可负担性为75.30%，因此两者的该项指标均不得分。

综合上述6个维度证据所得评分，帕博利珠单抗联合化疗方案的综合评分为61分，单纯化疗方案的综合评分为56分，前者的有效性、创新性、适宜性均优于后者，而后者的安全性、经济性均优于前者（图1）。综合6个维度证据，可得帕博利珠单抗联合化疗方案的综合价值更高。

3、讨论

关于如何完善医药治理体系、优化医药资源配置和提升药物供应保障能力是目前国家较为关注的问题。本研究基于管理指南中明确的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个维度开展抗肺癌药品的临床综合评价，制定了抗肺癌药品临床综合评价指标体系（包括一级指标6个、二级指标15个）和抗肺癌药品临床综合评价指标评分细则；并以帕博利珠单抗为例进行了实证评价研究，可得帕博利珠单抗联合化疗方案的综合得分为61分，单用化疗方案的综合得分为56分，从而认为帕博利珠单抗联合化疗方案相比单用化疗方案治疗NSCLC的综合价值更高。所得结果可为国家相关决策部门对抗肺癌药品进行综合价值评价和医疗机构合理用药提供方法学参考。

图1抗肺癌药品临床综合评价得分的雷达图（以帕博利珠单抗为例）

本研究采用的是德尔菲法，对咨询专家进行了严格筛选，专家评审组包括临床医师、临床药师、卫生技术评估人员和卫生管理人员，基本上能够满足对各指标调研的需求，能够对本研究设计的指标体系的不足之处提出修改和补充意见，显示出本指标体系具有较高的全面性和专业性。两轮专家咨询问卷的回收率均为100%，说明专家参与本研究的积极性较高；且变异系数和协调系数均在可接受范围内，表明专家的意见比较一致，协调程度较高。

本研究的不足之处为：安全性和有效性下的二级指标“不良事件发生率”“标准疗效观测指标”的证据均源自文献中真实世界研究数据，虽本研究团队选用的是文献中证据等级较高的数据，但研究中的目标人群非中国人群，所得结果可能与中国人群的真实数据有所差异，导致结果偏倚；且因资源有限，未能对这部分证据的适用性进行充分评估。另外，其他二级指标如“不良事件导致的治疗中断情况”“生活质量或患者结局改善情况”等的证据均可根据真实世界研究收集，但基于目前相关研究较少，因此本研究团队对这部分指标的证据采用的是临床研究证据进行评分。这部分基于真实世界研究的实证评价工作没有选择在我国定点医院开展，也是本研究未来需要进一步完善的工作。

尽管存在上述局限性，但本研究的结果仍有较高的参考性和推广落地性。目前，我国关于药品临床综合评价仍没有相关的标准操作流程，本研究所构建的抗肺癌药品临床综合评价指标体系和基于真实世界证据的实证评价工作可为医疗机构药品的临床综合评价提供参考。期待后续能够在我国定点医院开展类似综合评价的研究，为院内药品准入和临床合理用药提供更科学合理的参考依据。

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文章来源：林思思,陈丽萍,江绮云,宣建伟,张群.抗肺癌药品临床综合评价指标体系的构建及实证研究[J].中国药房,2023,34(11):1313-1319.