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靶向异常通路的动脉性肺动脉高压新型药物研发

2024-08-01 112 上传者：管理员

摘要：动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是以肺血管阻力和肺动脉压力升高为主要表现的肺血管疾病，肺小血管重塑是其重要病理改变，如不及时治疗可导致右心室衰竭，威胁生命。目前针对PAH的治疗选择有限，已上市药物的主要作用是扩张肺血管，虽能缓解症状，但对预后的改善效果不佳。近年来，对PAH发病机制的研究取得了多项突破，多种信号通路的异常对PAH的作用已被逐渐阐明，以这些通路中的关键成员为靶点，已有多种新型药物正在研发和开展临床试验。本综述将这些疾病相关的信号通路归纳为5类，讨论针对这些异常通路的药物研发最新进展，重点关注已进入Ⅱ期临床试验阶段的新药物，探讨其作用机制及疗效，以期为今后PAH的新药研发提供参考。

关键词：
分子通路
动脉性肺动脉高压
药物研发
配受体
靶向治疗
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肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是以肺小血管异常重塑，肺血管阻力和肺动脉压力升高为特征的临床和病理生理综合征。其中，动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)属于第一类肺动脉高压，因其血管重塑的典型性、病理机制的复杂性等特征，一直是药物研发的重点和难点[1]，因此本文重点关注这一类型PH。现有的PAH靶向治疗药物主要针对三种信号通路，包括内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂以及前列环素类似物，其主要机制为扩张肺小动脉，从一定程度上降低肺血管阻力，在短期内改善临床症状，但长期预后仍不理想[2]。随着对PAH病理生理学及其潜在发病机制的更多理解，骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)和转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)通路异常、受体酪氨酸激酶通路失调、炎性免疫失衡、性激素和血管活性肽通路异常等在PAH发病中的作用得以阐述[3](表1)，靶向这些通路的多种新型药物已进入临床试验阶段，在未来有望为患者提供更有效的治疗方案，改善预后和生活质量。本文将对这些关键通路及其药物研发进展进行介绍。

表1靶向PAH分子通路药物

6MWD.6分钟步行距离;PVR.肺血管阻力;E2.雌二醇激素;MRI.磁共振成像;ANP.心房利钠肽;c GMP.环磷酸鸟苷;ALK.激活素受体样激酶;CSF.集落刺激因子;PDGFR.血小板衍生生长因子受体;AV-101.伊马替尼吸入干粉形式．

1、BMP/TGF-β通路

对家族性PAH遗传机制的深入研究发现，骨形态发生蛋白2受体(bone morphogenetic protein receptor type 2,BMPR2)基因突变是PAH最常见的关键遗传因素[4]。研究显示，携带BMPR2基因突变的PAH患者年龄小，平均肺动脉压和肺血管阻力高，对血管扩张剂的反应小，死亡或移植的风险增加[5]。BMPR2是TGF-β超家族成员BMP跨膜丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体，与配体BMP结合后激活受体下游级联反应，BMPR2突变导致内皮细胞、平滑肌细胞稳态失衡。激活素受体样激酶1(activin receptor-like kinase 1,ALK1)和内皮糖蛋白(endoglin,ENG)突变对遗传性PAH的致病意义也强调了该通路的重要性[6]。因此，TGF-β超家族在PAH中的作用已成为药物研究的重点。

TGF-β超家族胞内信号传导途径主要为Smad(drosophila mothers against decapentaplegic,Smad)和非Smad蛋白依赖型。Smad信号传导通过Smad2/3或Smad1/5/8激活，由Smad4转位到细胞核调节靶基因转录。在PAH实验动物模型中，利用靶向血管紧张素转换酶的双特异性抗体偶联物，将携带BMPR2基因的腺病毒载体递送到内皮细胞，可使BMP和TGF-β信号之间恢复平衡，降低PAH严重程度[7]。但将基因递送至患者体内仍然是一项具有挑战性的任务，直接靶向BMPR2治疗PAH目前仍然具有局限性。

Sotatercept是一种基于激活素ⅡA型受体(activin receptor typeⅡA,ActRⅡA)设计的新型融合蛋白，可与激活素A、GDF8、GDF11等配体结合，下调Smad2/3通路，逆转肺血管重塑[8]。已经完成的Sotatercept的Ⅲ期临床试验(STELLAR,NCT04576988)结果显示，治疗组患者的血流动力学、运动能力和N末端B型利钠肽原(n-terminal pro-b-type natriuretic peptide,NT-pro BNP)均得到改善[9]。最近，Sotatercept疗法已获美国FDA批准上市，用于治疗PAH。

KER-012是一种基于ActRⅡB设计的改良型配体陷阱，与Sotatercept相似，可与激活素A、GDF8和GDF11结合，抑制下游Smad2/3通路激活引起的促增殖反应。关于KER-012的Ⅱ期临床试验正在招募中(TROPOS Study,NCT05975905)，试验将确定KER-012与安慰剂相比在稳定背景治疗下的PAH成人患者中的疗效和安全性。随着对PAH遗传机制的深入了解，新的关键致病基因已陆续被发现，亟需进一步研究以明确如何调控与之有关的信号通路，从而获得治疗效果。

2、受体酪氨酸激酶

肺血管重塑的病理表现提示血管内皮细胞和平滑肌细胞的异常增殖会导致血管狭窄，阻力升高，因此细胞生长因子及其受体也是新疗法研发的重要切入点。研究表明，血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其下游通路异常可引发血管重塑。此类生长因子通过激活酪氨酸激酶受体刺激肺血管固有细胞增殖[10]。酪氨酸激酶抑制剂可减少受体酪氨酸残基磷酸化，抑制细胞增殖和肺血管重塑，在多项动物研究中显示出较好的治疗效果。因此，利用酪氨酸激酶抑制剂治疗PAH得到关注。

伊马替尼(imatinib)是第一个用于PAH临床试验的酪氨酸激酶抑制剂，一项Ⅲ期临床试验显示，伊马替尼治疗后PAH患者的6分钟步行距离和肺血管阻力得到改善。但由于全身不良事件的发生，该项口服伊马替尼的研究被终止[11]。针对该药物不同形式给药方案治疗PAH的探索仍在继续，如目前正在进行Ⅱ/Ⅲ期试验的IMPAHCT(NCT05036135)，旨在评估干粉吸入式伊马替尼(AV-101)的安全性和有效性。这项研究的Ⅰ期结果显示，伊马替尼及其代谢物的全身暴露减少，且耐受性良好，为正在进行的Ⅱ/Ⅲ期研究提供了剂量指导[12]。

伊马替尼的临床研究表明酪氨酸激酶抑制剂有望治疗PAH，但需要开发更安全有效的药物。Seralutinib是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，在抑制PDGF的同时增加BMPR2表达，同时其全身性影响较低。吸入性seralutinib在临床试验中显示出明显疗效和良好的药物耐受性，尚在招募中的Ⅲ期随机对照试验(PROSERA,NCT05934526)将评估吸入seralutinib在更多PAH患者中的疗效。因此，目前酪氨酸激酶抑制剂仍需要不断优化和改良才能在临床试验中取得成功。

3、炎性反应与免疫

近年来，许多证据表明炎性反应参与肺动脉血管重塑，在动物模型和PAH患者的肺血管周围发现炎性细胞的浸润，导致全身炎性反应的循环细胞因子、趋化因子的表达也有所增加[13]，引起血管收缩、增殖和纤维化，加剧血管重塑。因此，抗炎疗法为治疗PAH提供了另一种可能性。

托珠单抗(tocilizumab)是针对白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)受体的单克隆抗体，Ⅱ期临床试验TRANSFORM-UK旨在评估该药的安全性和降低对肺血管阻力的作用;然而，该研究未能显示出一致有效的治疗效果。利妥昔单抗(rituximab)是一种CD20单克隆抗体。一项使用该药治疗系统性红斑狼疮相关性肺动脉高压的临床试验(NCT05828147)正在招募中。甲基巴多索龙(bardoxolone methyl)通过激活核转录因子红系2相关因子2(nuclear factorerythroid 2-related factor 2,Nrf2)、抑制多种免疫通路的潜在调节因子核因子k B(nuclear factor kappaB,NF-k B)蛋白而发挥其抑制血管增殖、防止不良重塑的作用[14]。在Ⅱ期随机对照试验中，治疗组患者6分钟步行距离显著增加，而后续开展的评估甲基巴多索龙对肺动脉高压患者的长期安全性的扩展访问研究(RANGER,NCT03068130)和治疗结缔组织病相关肺动脉高压患者的临床试验都已终止(CATALYST,NCT02657356)，其原因是可能无法达到疗效终点。这一系列研究的结果提示，炎性因子和免疫细胞参与PAH的方式较为复杂，且在不同PAH亚型中有明显差别，因此应进一步探究炎性反应和免疫在不同PAH亚型中的作用机制，以便为临床治疗提供更具针对性的方法。

4、雌激素途径

由于女性PAH发病率明显高于男性，性激素也被认为是PAH发病机制的关键调节因子。在PAH动物模型和体外肺血管细胞的研究发现，雌激素可以抑制BMPR2表达和BMP信号转导[15]。因此，雌激素及其代谢物在肺动脉高压中的作用值得关注。

阿那曲唑(anastrozole)是FDA批准的非甾体抗雌激素药物，在动物模型中证明可通过抑制芳香化酶，减轻肺动脉高压[16]。一项临床研究表明，PAH患者对阿那曲唑耐受性很好，6分钟步行距离增加[17]。激素受体调节剂他莫昔芬(tamoxifen)针对PAH受试者的Ⅱ期随机对照试验目前已经完成，尚未发布结果。脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)是雌激素和睾酮的类固醇激素前体，目前针对DHEA正在进行一项交叉试验(EDIPHY,NCT03648385)评估该药物能否改善右心室纵向应变、安全性和不良反应。虽然PAH多发于女性，但男性患者疾病严重程度更高、发展更快，因此性激素在PAH中的作用有待进一步研究，以明确最佳的干预靶点和手段。

5、血管活性肽

血管活性肽的失调可能诱发PAH和相关肺部疾病，一系列内源性血管活性肽协调维持肺血管稳态，其中血管扩张肽具有舒张血管、抑制血管平滑肌增殖、抗炎和抗纤维化等有利作用[18]。因此，干预血管活性肽及其受体可以为PAH提供一种新颖、有效的治疗方法。

利钠肽家族是一组结构相似的内源性血管活性肽家族，包括心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)和C型利钠肽(c-type natriuretic peptide,CNP)等。这些多肽通过利钠肽受体(natriuretic peptide receptor,NPR)介导血管舒张、抗增殖和抗炎作用。抑制可降解多种内源性活性肽的脑啡肽酶(neprilysin,NEP)可能促进对利钠肽的保护作用。一项单中心Ⅱa对照试验利用NEP抑制剂消旋卡多曲(racecadotril)证明了其治疗PAH的潜力，结果显示患者肺血管阻力下降，且无严重不良事件发生[19]。

血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)可通过激活腺苷酸环化酶，产生c AMP引起血管平滑肌舒张。一项研究显示，PAH受试者吸入VIP类似物阿肽地尔(aviptadil)后心输出量增加，平均肺动脉压和肺血管阻力显著降低[20]。最近发现，给予缓释血管活性肠肽类似物pemziviptadil(PB1046)对患者血流动力学参数有显著改善。该药的Ⅱ期临床试验(NCT03556020)由于研究药物补给延迟而被终止。

松弛素的主要作用受体是松弛素家族肽类受体1(relaxin family peptide receptor 1,RXFP1)。该受体被松弛素激活后进一步激活丝裂原活化蛋白激酶和酪氨酸激酶，产生细胞效应，调节基质金属蛋白酶、一氧化氮合成酶、血管内皮生长因子等表达，发挥舒张血管和抗纤维化等作用。AZD3427是一种松弛素融合蛋白，正在针对心力衰竭和肺动脉高压患者开展Ⅱb期临床试验(Re-PHIRE,NCT05737940)，旨在评估该药物能否降低患者肺血管阻力。对于血管活性肽相关药物的研发，重点是评估其对肺血管重塑的作用，如能显著改善这一核心病理生理过程，则有希望带来优于现有血管舒张药物的治疗效果。

6、总结与展望

综上所述，肺动脉高压是一种进行性、可能致命的疾病，其中以PAH为典型和治疗难点，目前常用的基础治疗方法虽然可以改善PAH患者的生存质量，但远期疗效及预后不佳。随着对PAH病理生理学的了解不断加深，多个潜在分子通路靶点被发现，干预这些靶点可以阻止或逆转PAH肺血管重塑的进展。一系列新型药物正在接受严格的临床试验以验证其安全性和有效性。持续不断地将临床前研究发现的异常通路靶点转化为针对PAH的新药物，有望使该疾病的治疗得到进一步改善，为患者提供更多生存和生活质量的益处。

文章来源:高艺丹,蒋雪涵,张红,等.靶向异常通路的动脉性肺动脉高压新型药物研发[J].基础医学与临床,2024,44(08):1088-1093.