首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 药学论文 > 药物鉴定论文 > 首个β-地中海贫血治疗药物罗特西普

首个β-地中海贫血治疗药物罗特西普

2024-06-19 171 上传者：管理员

摘要：罗特西普可通过促进晚期红细胞成熟提高血红蛋白水平，是全球首个且目前唯一一个红细胞成熟剂，也是美国FDA批准的首个用于β-地中海贫血的药物。2022年1月，我国国家药品监督管理局批准其用于治疗需要定期输注红细胞且红细胞输注≤15单位/24周的β-地中海贫血成人患者。临床研究表明，罗特西普可有效降低β-地中海贫血患者的输血负担，不良反应可控且患者耐受性良好。本文对其作用机制、药动学、临床评价、安全性等信息进行综述，旨在为临床用药提供参考。

关键词：
β-地中海贫血
溶血性单基因疾病
红细胞成熟剂
罗特西普
贫血
加入收藏

β-地中海贫血(beta thalassemia)是常见的可遗传溶血性单基因疾病，其致病机制主要为β-珠蛋白基因缺失或突变导致β-珠蛋白生成障碍而引发溶血性贫血。临床上将其分为轻型、中间型和重型3种，重型β-地中海贫血有严重的致死性。造血干细胞移植是唯一可根治的治疗手段，但存在配型概率低、年龄限制等问题。此前，对于无法接受移植的成人患者，仅能依靠终身输血与祛铁维持生命。《中国地中海贫血蓝皮书》[1]研究显示，受限于用血紧张，我国48.67%的地中海贫血患者无法按时按需进行输血治疗。此外，长期输血有并发输血相关病毒感染的风险，还会导致铁过载，患者需配合祛铁治疗，以防过量的铁沉积于心脏、肝脏、胰腺等器官，引起脏器损伤甚至衰竭[2]。

罗特西普(luspatercept)可通过促进晚期红细胞(red blood cell, RBC)成熟提高血清蛋白水平，是美国FDA批准的首个且目前唯一一个RBC成熟剂，也是美国FDA批准的首个用于β-地中海贫血的药物[3]。2022年1月，我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准注射用罗特西普(商品名：利布洛泽)上市，用于治疗需要定期输注RBC且RBC输注≤15单位/24周的β-地中海贫血成人患者。本药每3周皮下注射1次即可有效降低贫血、铁过载及输血并发症的发生率，显著减少患者就诊、输血、祛铁的时间与频次。

1、作用机制

罗特西普是一种人工合成的可溶性融合蛋白，由人免疫球蛋白G1的Fc结构域与活化素受体IIB的细胞外结构域融合而成。它可作用于RBC成熟的晚期阶段，通过与调控RBC成熟的关键因子——特定转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)超家族配体结合，降低异常增强的Smad 2/3信号通路的转导，从而恢复晚期RBC成熟，使机体能够产生更多正常RBC。动物研究表明，本药可通过增强小鼠晚幼RBC(正常RBC)的分化而促进RBC成熟。在β-地中海贫血和骨髓增生异常综合征小鼠模型中，本药可降低异常升高的Smad 2/3信号转导，并改善与无效RBC生成相关的血液学参数。

2、药动学

在0.2～1.25 mg·kg-1剂量范围内，血清中罗特西普Cmax和AUC的增加与剂量成正比。群体药动学分析显示，在所研究的剂量范围内，循环系统对本药的吸收呈线性，且吸收不受皮下注射部位(上臂、大腿或腹部)显著影响。健康志愿者和患者皮下注射本药吸收缓慢，在所有剂量水平下，达峰时间(Tmax)约为7 d。按每3周1次给药，给药3次后达稳态，蓄积比约为1.5。起始剂量为1 mg·kg-1时，β-地中海贫血患者的平均稳态AUC为126μg·d·mL-1。推荐剂量下，本药在β-地中海贫血患者中的平均表观分布容积为7.08 L,表明本药主要分布于细胞外液，与其大分子特性一致。本药预计通过一般的蛋白质降解过程分解成氨基酸。因本药相对分子质量较大，超过肾小球滤过阈值，预计其不会随尿液排泄。本药的清除率与剂量或时间无关。推荐剂量下，本药在β-地中海贫血患者中的平均表观总清除率为0.437 L·d-1,平均半衰期约为11 d。轻至中度肾功能损伤对本药的Cmax和AUC未发现具有临床意义的影响。年龄对本药的AUC和清除率未发现具有临床意义的影响。在β-地中海贫血患者(体重34～97 kg)中，本药的表观清除率和表观分布容积随体重增加而增加。

3、临床评价

罗特西普获批是基于一项随机双盲安慰剂对照多中心Ⅲ期临床研究BELIEVE(NCT02604433)[5]。该研究共纳入336例需要定期RBC输注(每24周6～20个RBC单位，1个单位RBC指200～350 mL浓缩RBC)且在此期间不需要输血期的间隔不超过35 d的β-地中海贫血患者，以2∶1的比例随机分配至注射用罗特西普组(n=224)或安慰剂组(n=112)。注射用罗特西普组患者每3周皮下给药1次，直至未观察到输血需求减少或出现不可接受的毒性。所有患者均允许接受最佳支持治疗，包括输注RBC和铁螯合剂，使用抗生素、抗病毒和抗真菌治疗，和/或根据需要提供营养支持。研究的主要终点指标为治疗第13～24周期间，RBC输注负担与给药前基线相比减少不低于33%(且至少下降2个单位)。关键次要终点指标包括：① 第37～48周，RBC输注负担相对基线减少不低于33%。② 第13～24周，RBC输注负担相对基线减少至少50%。③ 第37～48周，RBC输注负担相对基线减少至少50%。④ 第13～24周，RBC输血负荷与给药前基线的平均改变量。结果显示，在RBC输注负担相对基线减少不低于33%方面[6],治疗第13～24周，罗特西普组和安慰剂组的比例分别为21.4%和4.5%(P<0.000 1);第37～48周，该比例为19.6%和3.6%(P<0.000 1);且任意12周，罗特西普组与安慰剂组的患者比例分别为70.5%和29.5%(OR=5.69,95%CI为3.46～9.35);任意24周，该比例分别为41.1%和2.7%(OR=25.02,95%CI为7.76～80.71)。在RBC输注负担相对基线减少至少50%方面，治疗第13～24周，罗特西普组和安慰剂组的比例分别为7.6%和1.8%(P=0.030 3);第37～48周，该比例为10.3%和0.9%(P=0.001 7);且任意12周，罗特西普组与安慰剂组的患者比例分别为40.2%和6.3%(OR=9.95, 95%CI为4.44～22.33);任意24周，该比例分别为16.5%和0.9%(OR=20.37, 95%CI为2.86～144.94)。第13～24周，在RBC输血负荷与给药前基线的平均改变量方面，罗特西普组较安慰剂组降低了1.35个RBC单位(P<0.001)。治疗48周时，罗特西普组患者血清铁蛋白水平较基线平均下降248μg·L-1,而安慰剂组平均升高107μg·L-1。

以上结果表明，罗特西普能有效降低β-地中海贫血患者的输血负担。目前，罗特西普已获得国际地中海贫血联盟和中华医学会血液学分会的双重推荐，并纳入《2021输血依赖型地中海贫血管理指南》[7]和《中国输血依赖型β地中海贫血诊断与治疗指南(2022版)》[8]。此外，罗特西普用于治疗成人非输血依赖型β-地中海贫血、低危骨髓增生异常综合征及骨髓纤维化的临床研究正在开展中。

4、安全性

在BELIEVE研究中，罗特西普最常见的不良反应(>10%)是头痛(26%)、骨痛(20%)、关节痛(19%)、疲劳(14%)、咳嗽(14%)、腹痛(14%)、腹泻(12%)和头晕(11%)。其中，最常报告的严重不良反应包括深静脉血栓、缺血性卒中、门静脉血栓及肺栓塞的血栓栓塞事件(发生率为3.6%);最常报告的3级及以上药物不良反应为高尿酸血症。另外，在罗特西普治疗组中，5.4%的患者因关节痛、背痛、骨和头痛等不良反应而永久停药；2.7%的患者因高血压和头痛等不良反应而减少剂量；15.2%的患者因上呼吸道感染、谷丙转氨酶升高和咳嗽等不良反应而中断给药。

在成人β-地中海贫血患者的对照临床试验中，所有血栓栓塞事件均报告于行脾切除术且至少存在另一风险因素的患者中。因此，在接受脾切除术且具有发生血栓栓塞事件其他风险因素的β-地中海贫血患者中，应权衡使用罗特西普治疗的潜在获益与血栓栓塞事件的潜在风险。另外，接受罗特西普治疗的患者收缩压和舒张压较基线平均升高5 mmHg,而在安慰剂组中未观察到。因此每次给药前应监测血压。对新发高血压或原有高血压加重应按照当前指南治疗。

5、用法用量

本品为粉针剂，应2℃～8℃避光保存，不得冷冻。使用前用无菌注射用水复溶，使最终浓度为50 mg·mL-1。复溶液可在室温(20℃～25℃)下保存最长达8 h,在2℃～8℃保存最长达24 h,不得冷冻。如复溶液被冷藏保存，应在注射前15～30 min从冰箱内取出，使其温度达室温。本品每3周皮下注射1次，推荐的起始剂量是每次1.0 mg·kg-1,如果患者在以1.0 mg·kg-1起始剂量至少连续给药2次后，未达到RBC输血负荷降低，则应将剂量增加至1.25 mg·kg-1,最大治疗剂量不应超过每次1.25 mg·kg-1;如果经注射用罗特西普治疗的3周内，血红蛋白(hemoglobin, Hb)水平增加>2 g·dL-1且不需要输血，则应减少1个剂量水平，最低单次治疗剂量不应低于0.6 mg·kg-1。使用本药前应评估Hb水平。原则上，在未输血情况下，Hb水平≥11.5 g·dL-1时不应使用本药。如给药前输注RBC,则应考虑其对Hb水平的影响，以输血前的Hb水平指导用药。每次给药前复查Hb结果，根据治疗反应进行剂量调整。

6、特殊人群用药

6.1儿童

18岁以下儿童使用本药的安全性和有效性尚不明确。

6.2老年人

老年人无需调整起始剂量。

6.3妊娠期妇女

本药可通过大鼠和兔的胎盘屏障。根据动物实验数据，妊娠期妇女使用本药可造成胚胎损害。妊娠期妇女禁用本药。如用药期间妊娠应停药。

6.4哺乳期妇女

尚不明确本药是否随人类乳汁排泄，但可随大鼠乳汁排泄，哺乳期妇女应停药，或使用本药期间及用药结束后3个月内停止哺乳。

6.5特殊疾病状态

接受脾切除术且有发生血栓栓塞事件的其他风险因素(如有血小板增多症史或同时使用激素替代疗法)的患者，在使用本药前应权衡利弊。需要治疗以控制髓外造血肿块生长的患者应避免使用本药。

7、注意事项

每次用药前应监测血压和Hb;本药不适用于非输血依赖型β-地中海贫血患者；需立刻纠正贫血的患者，本药不能替代RBC输注治疗；有生育能力的女性使用本药前应进行妊娠试验，用药期间及结束用药后至少3个月内须采取有效的避孕措施；本药可导致疲劳、眩晕、头晕或晕厥，可能影响驾驶和操作机器的能力，用药期间驾驶和操作机器时应谨慎；如持续出现与治疗相关的3级或3级以上不良反应，应延迟治疗，直至毒性反应改善或恢复至用药前水平。如出现不能耐受的毒性，则应停药。

8、小结

作为首个针对β-地中海贫血的创新治疗药物，罗特西普通过促进晚期RBC成熟，提高Hb水平。其全新机制将有望降低患者对输血及祛铁治疗的依赖，提高治疗依从性，同时还能规避反复输血引起的潜在风险。该药已于2022年纳入国家医保目录，有望为更多患者提供创新治疗选择，打破我国β-地中海贫血的治疗困局。但是，该适应证是基于国外研究数据附条件批准上市，本品治疗我国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

参考文献:

[1]北京天使妈妈慈善基金会,北京师范大学中国公益研究院.中国地中海贫血蓝皮书[M].北京:中国社会出版社,2021.

[2]刘容容,赖永榕.β-地中海贫血的治疗进展[J].国际输血及血液学杂志,2006(2):109-112.

[8]中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组.中国输血依赖型β地中海贫血诊断与治疗指南(2022年版)[J].中华血液学杂志,2022,43(11):889-896.

文章来源:张闪闪,徐文峰,王晶,等.首个β-地中海贫血治疗药物罗特西普[J].中国新药杂志,2024,33(11):1098-1101.