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长链非编码RNA UCA1在胰腺癌中的研究进展

2022-01-19 88 上传者：管理员

摘要：胰腺癌(PC)是一种常见的消化道恶性肿瘤,对放疗和化疗均不敏感,5年的生存率低于5%,死亡率居世界前四位,其中,胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌的主要形式和最恶性的肿瘤之一,近些年来的研究表明,长链非编码RNA(lncRNA)在细胞生长、分化和增殖中具有多种生物学功能,lncRNA是一类长度>200个核苷酸的非编码转录本,在不同的生物过程和疾病以及肿瘤的发展中起重要作用,且lncRNA与胰腺癌细胞的血管生成和凋亡的分子机制有关,有望通过加强对lncRNA的研究来促进临床上对于胰腺癌的早期发现和治疗。位于19p13.12的lncRNA尿路上皮癌相关1(UCA1)最初在人膀胱癌中被鉴定。本文旨在通过综合最新的研究进展,概述lncRNA UCA1在胰腺癌进展及转移中的作用,并且探索可能的治疗策略。

关键词：
尿路上皮癌相关1
恶性肿瘤
胰腺癌
药物控制
长链非编码RNA
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随着医学遗传学的不断兴起和高通量测序技术的发展，非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)已经成为当今肿瘤研究的热门方向，多种lncRNA,例如UCA1、HOTAIR、MALAT1、GAS5、PC3和H19在各种恶性肿瘤中异常调节，并与癌变、转移和预后相关。其中，lncRNA UCA1与胰腺癌的发生及进展密切相关，有望通过研发针对lncRNA UCA1的药物控制胰腺癌的发展。

1、lncRNA UCA1影响KRAS基因的表达

在内胚层起源的肿瘤中，KRAS是最常见的突变癌基因，如胰腺(95%)、结肠(40%)和肺(35%)。

KRAS通过三种主要的信号通路介导信号传导，即PI3K/AKT/m TOR、RAF/MEK/ERK和Ral A/B通路，这在人胰腺癌组织、癌细胞系和PDAC[1,2]小鼠模型中得到了证实。

UCA1不仅通过增加hnRNPA2B1与KRAS的结合来增强KRAS活性，也通过海绵miR-590-3p来调节PDAC的进展来影响KRAS的表达[2],这些结果为UCA1/KRAS调控网络的重要性提供了证据，提示该途径是探索治疗PDAC的新治疗策略的新靶点，精确的分子机制(尤其是癌细胞如何将UCA1转移到周围细胞，从而促进癌症进展)仍然是未知的[3]。

2、lncRNA UCA1实现细胞内功能的途径

2.1 lncRNA UCA1通过特定序列或结构域发挥作用

lncRNA UCA1还可以通过其序列和结构域发挥多种功能，其功能大体可分为以下几类：(1)招募和与蛋白质相互作用；(2)充当诱饵：IncRNA作为核转录因子Y亚基A(NF-YA)的诱饵，限制促凋亡基因的表达；(3)作为共同调节因子或共同抑制因子；(4)与miRNA相互作用；(5)作为miRNA的宿主基因；(6)与DNA配对，从而作为RNA-蛋白质复合物的指南。

2.2 lncRNA UCA1通过外泌体发挥作用

UCA1是由缺氧条件下的HIF-1α诱导的，可以被包装成外泌体[4],外泌体是含有微RNA(miRNA)、信使RNA(mRNA)和蛋白质的细胞外囊泡，它们是细胞间通讯的最主要介体，可以调节、指导和再塑造肿瘤微环境并靶向特定器官。

大量证据证明外泌体参与胰腺癌的转移、细胞增殖、上皮细胞向间质细胞的转变(EMT)、血管生成，因此外泌体是尽早发现胰腺癌的重要潜在候选者[5],最近的研究表明，外泌体可以直接和特异性地靶向致癌的KRAS,KRAS是胰腺癌发展中必不可少的基因，再次证明外泌体成为胰腺癌的最佳新型治疗候选物[6]。

UCA1的水平在低氧胰腺癌细胞中增加，而且UCA1在低氧胰腺癌细胞衍生的外泌体中富集，并可通过外泌体转移到人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)中，缺氧胰腺癌细胞和外泌体的UCA1表达的增强受HIF-1α的调控，低氧外泌体对HUVECs迁移和血管形成的增强在UCA1基因敲除时受到损害，UCA1基因敲除也抑制了体内血管生成和肿瘤生长，这些结果提示低氧胰腺癌细胞衍生的外泌体介导的血管生成依赖于UCA1。

研究表明，肿瘤衍生的外泌体也与癌症生物学相关，包括化疗耐药[7],此外，免疫疗法是目前治疗胰腺癌的一个焦点，基于外泌体的双重递送生物系统，用于增强PDAC免疫疗法以及在半乳糖凝集素9/dectin 1轴破坏后逆转M2样肿瘤相关巨噬细胞(M2-TAMs)的肿瘤免疫抑制[8],有望加强对lncRNA UCA1与外泌体关系的研究来研制药物，从而诱导更多的肿瘤内效应免疫细胞以及逆转免疫抑制。外泌体的上调有可能促进UCA1转移进癌细胞。

3、lncRNA UCA1促进胰腺癌发展的信号通路

3.1 lncRNA UCA1通过河马信号通路(Hippo通路)促进癌细胞的迁移和侵袭

Hippo通路最初是在果蝇中发现的，是一种激酶级联，它控制细胞的增殖、分化、肿瘤发生和转移，以响应人类肿瘤的细胞内和细胞外微环境的变化。

河马通路的抑制导致YAP/TAZ/TEAD过度激活，加速了肿瘤的发展，促进了肿瘤的恶性，UCA1可以与Hippo途径的介质MOB1、Lats1和YAP相互作用形成核糖核蛋白复合物，并增加YAP的核定位和稳定性，促进胰腺癌的细胞增殖和抑制细胞凋亡[9],肿瘤发生的体外和体内模型表明，YAP的表达增加足以转化正常上皮细胞，诱导上皮—间充质转换，并增加肿瘤的癌干细胞含量。

lncRNA UCA1还可以通过翻译抑制、mRNA降解、RNA诱饵、促进染色质修饰剂的招募、蛋白质活性的调节、海绵机制调节miRNAs的可用性来调控细胞的分化和发育以及免疫反应[10]。

lncRNA UCA1在多种类型的恶性肿瘤中起致癌作用，比如乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胃癌[11],上调的lncRNA UCA1与胰腺癌患者的临床病理特征、肿瘤分期以及不良预后有关，并通过调节Hippo通路、miR-135a和miR-96[9,12,13,14]促进胰腺癌细胞的增殖、迁移。

3.2 lncRNA UCA1通过与miRNA相关的信号通路作用促进胰腺癌的进展

到目前为止，越来越多的证据表明lncRNA UCA1通过与miRNA相互作用发挥了功能，因此，为了研究UCA1对miRNA表达的影响，还使用了miRcode在线数据库进行了生物信息学预测分析。

胰腺癌可表现为lncRNA、UCA1和FOXO3的高表达和miR-96的低表达，FOXO3在胰腺癌中的高表达与UCA1呈正相关，但与miR-96呈负相关，FOXO3的抑制损害胰腺癌细胞的活力和转移，诱导细胞凋亡和周期阻滞，FOXO3的抑制有效地减轻了miR-96基因敲除的致癌作用，因此推断，UCA1可以通过下调miR-96和上调FOXO3促进胰腺癌细胞的增殖和转移能力，抑制UCA1可以抑制胰腺肿瘤细胞增殖、集落形成和转移，而抑制miR-96则促进胰腺癌细胞的进展。

胰腺癌细胞中UCA1和ITGA2的共表达通过局灶性黏附途径可以靶向miR-107的表达[15],UCA1通过使靶向整合素亚基α2(ITGA2)的miR-107海绵化而促进了胰腺癌的迁移，UCA1还可以通过海绵化miR-135a促进胰腺癌的生长和转移[13]。

UCA1还可以竞争性地结合特定的miRNAs,作为ceRNA,阻断其下游蛋白的表达，核定位的lncRNA可以作为染色质修饰复合物或转录因子，而细胞质中的lncRNA通常可以通过直接控制mRNA的稳定性或者通过充当竞争性内源RNA(ceRNA)来起到蛋白质水平调节剂的作用。

多项研究表明，UCA1在各种类型的肿瘤中异常表达，并通过海绵状miRNA(例如miR-193a-3p、miR-216b、miR-16和miR-143)调节肿瘤的进程[16]。lncRNA与miRNA之间存在着紧密的联系，这也是探索肿瘤免疫学的一个热点问题。

4、lncRNA UCA1促进胰腺癌的血管生成

4.1 UCA1通过miR-96-5p/AMOTL2/ERK1/2轴发挥作用

UCA1可以通过miR-96-5p/AMOTL2/ERK1/2轴促进血管生成和肿瘤生长[17],UCA1驱动血管生成的潜在机制比较复杂，lnc UCA1可以作为miR-96-5p的海绵，减轻了miR-96-5p对其靶基因AMOTL2表达的抑制作用，实验表明，AMOTL2可以介导ERK信号通路的激活，促进HUVECs的增殖、迁移和管状形成，敲除AMOTL2则消除了UCA1介导的HUVECs血管生成。

UCA1能上调ERK1/2(p-ERK1/2)的磷酸化水平，但对AKT或p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)无影响，UCA1可以调节AMOTL2的表达和下游ERK1/2信号，通过检测HUVECs与低氧外泌体共培养的AMOTL2和p-ERK1/2的蛋白水平，表明来自MIA PaCa-2和BxPC-3细胞的低氧UCA1基因敲除外泌体降低了AMOTL2和p-ERK1/2蛋白水平。

在功能上，AMOTL2的表达恢复了UCA1介导的HUVECs血管生成，而AMOTL2的敲除则消除了UCA1介导的HUVECs血管生成。理论上，可以研发出阻断miR-96-5p/AMOTL2/ERK1/2轴的药物来作为肿瘤化疗药物。

4.2 UCA1与微血管密度(MVD)的相关性

UCA1在胰腺癌组织中的表达与微血管密度(MVD)有一定的相关性，UCA1表达与MVD呈正相关，与胰腺癌患者的总体生存率呈负相关，采用原位杂交(ISH)检测UCA1,用抗CD31染色血管内皮细胞，然后在临床胰腺癌组织中计算MVD,结果表明，高UCA1水平的肿瘤组织中的MVD明显高于低UCA1水平的肿瘤组织，在癌组织中，UCA1的表达与MVD的增加呈统计学正相关，UCA1可能在促进胰腺癌组织血管生成中起重要作用，可以考虑降低MVD,来减缓肿瘤发展的进程。

5、lncRNA UCA1在胰腺癌耐药性中的作用

肿瘤的生长是一个复杂的过程，在该过程中，肿瘤起始细胞发展为可见的肿瘤块，涉及癌细胞的增殖、对细胞死亡的抵抗力和血管生成，癌症转移是癌症死亡的关键原因，而耐药性是有效治疗癌症患者的主要障碍。

大量的lncRNA也已经被证明能诱导癌症耐药性[18]。lncRNA UCA1的过表达与对化疗药物(例如顺铂、吉西他滨、5-FU、他莫昔芬、伊马替尼和EGFR-TKIs)的耐药性相关，吉西他滨是胰腺癌化疗的一种标准药物，但是目前胰腺癌细胞逐渐产生了对此药物的耐药性，lncRNA UCA1在许多癌症耐药性中的关键作用已经得到证实，且lncRNA UCA1基因敲除则恢复了药物敏感性[19]。

转录因子ETS-2和C/EBPα通过直接与核心启动子结合，增强UCA1启动子活性，癌细胞也可以通过谷胱甘肽转移酶和拓扑异构酶Ⅱ的异常表达、水溶性药物摄取减少、DNA损伤修复增强、药物代谢增强等机制来逃避化疗，lncRNA UCA1主要位于细胞质中，它与成熟的RNA或蛋白质相互作用，并且可以调节它们的功能。

6、lncRNA UCA1参与肿瘤免疫抑制的机制

UCA1主要与抑制肿瘤的微RNA(miRNAs)结合，激活关键的信号通路，然后改变表观遗传和转录调控来促进肿瘤的发生[20],长非编码RNA(lncRNAs)是基因表达的一种关键调节因子，在免疫调节中起着重要作用[21],lncRNA NeST已经被发现和T细胞的激活有关，能有效地调节免疫反应，并且通过在细胞质中隔离磷酸化的NFAT,lncRNA NRON已被证明可以维持T细胞的静息状态。

7、小结

UCA1大部分定位在细胞质中，这可能对下游基因的蛋白质合成过程的调节至关重要，UCA1可以通过抑制P27蛋白的表达来调节胰腺癌细胞的周期和增殖。故推断UCA1与细胞周期的改变存在某种信号通路。

UCA1被认为是与胰腺癌预后相关的最主要的lncRNA[22],UCA1调节参与癌症进展的关键生物过程，包括癌细胞生长、侵袭、迁移、转移和血管生成[23]。

UCA1在许多类型的肿瘤中均不受调控，UCA1-miRNA-mRNA轴参与多种生物学功能，了解分子机制对于探索UCA1作为人类癌症治疗靶标的潜在应用是有益的，UCA1表达升高的患者总生存率较短，其可能是生存不良的一个重要的独立预测因子，UCA1影响胰腺癌发生发展的具体机制仍然需要进一步的探索，有望通过进一步探讨UCA1为胰腺癌的诊治和治疗提供方案。

文章来源：李沈,王小明.长链非编码RNA UCA1在胰腺癌中的研究进展[J].医学理论与实践,2022,35(01):28-30+37.