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骨髓间充质干细胞成骨和成脂分化受MicroRNA调控的研究进展
摘要：骨髓间充质干细胞（BMSCs）是机体内具有高度自我更新和多向分化潜能的成体干细胞，可分化为成骨细胞和脂肪细胞，其分化方向受到多种因素的影响。MicroRNA是一类广泛存在于真核生物体内高度保守的内源性非编码小RNA，通过转录后调控基因表达，从而参与调控各种生物体的基本生命活动及功能。年龄是影响BMSCs成骨、成脂分化的重要因素之一。MicroRNA在骨髓间充质干细胞成骨、成脂分化中起重要作用，并参与其年龄相关性成骨、成脂分化。本文对microRNA调控BMSCs成骨和成脂向分化的相关因子及信号通路进行了综述。
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骨质疏松（OP）是骨代谢失衡导致的以骨量下降为特征的骨代谢性疾病[1]。衰老被认为是骨质疏松最重要的原因之一，衰老性骨质疏松表现为骨量明显下降而骨髓脂肪增加[2]。随着年龄的增长，骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨向分化减少而成脂向分化增加[3]。因此，如何提高BMSCs的成骨向分化，抑制其成脂向分化，可能为老年人骨质疏松的预防和治疗提供新的方向。本文就参与BMSCs的成骨和成脂向分化的microRNA做一综述。
1、MicroRNA概述
MicroRNA是一类内源性、非编码的单链小RNA，其长度为19～25个核苷酸，由1段具有发夹结构的长度为70～80个核苷酸的单链RNA前体（pre-miRNA）剪切后生成，并且在各个生物种属间具有高度的进化保守性[4,5]。MicroRNA参与细胞的增殖、分化、凋亡等多种过程，从而调控生物体各项基本生命活动，但是microRNA本身并不编码蛋白质，其对生物体基本生命活动的调控主要通过在蛋白水平抑制靶基因的翻译或在转录水平诱导靶基因信使RNA(mRNA）的降解来实现[6]。
2、MicroRNA参与调控BMSCs成骨和成脂向分化
BMSCs是一类具有高度自我更新和多向分化潜能的成体干细胞群，在一定条件下具有向成骨细胞和脂肪细胞分化的能力，并且在二者之间保持动态平衡，从而维持骨代谢平衡[7]。骨形态发生蛋白（BMP）等多种信号通路和转录因子参与了BMSCs成骨和成脂分化过程，这种效应可能通过转录因子的激活，上调能引起特定细胞类型分化的基因表达而发生[8]。而microRNA可通过影响这些信号通路和转录因子，来调控BM-SCs成骨和成脂向分化过程。
2.1MicroRNA调控BMSCs成骨向分化
Runt-relatedtranscriptionfactor2(RUNX2）和ostrix(OSX）是BMSCs向成骨细胞分化过程中的特异性转录因子，在BMSCs成骨向分化的各个阶段发挥作用[9,10]。一些非成骨细胞特异性转录因子如远端缺失同源异型盒蛋白5(distal-lesshomebox5,DLX5）也参与成骨分化[11]。
MicroRNA通过影响成骨相关的转录因子及信号通路等途径在BMSCs成骨分化过程中发挥作用。例如，microRNA可直接靶向抑制RUNX2的表达水平来抑制成骨，也可通过抑制RUNX2基因表达的负调控蛋白如组蛋白去乙酰化酶（HDACs）等间接促进RUNX2的表达，从而促进成骨[12]。Deng等[13]通过体外培养人的BM-SCs，证明了miRcroRNA-23b(miR-23b）可以直接与RUNX2的mRNA结合，抑制RUNX2的表达，从而抑制BMSCs的成骨向分化。同时，通过小鼠体内外实验也得到了一致的结论，过表达miR-23b可以使小鼠BMSCs中碱性磷酸酶（ALP）等成骨相关标志蛋白水平下调，抑制其成骨向分化，导致小鼠体内严重的骨丢失。史宏利等[14]通过分析多种microRNA在人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）和小鼠骨组织中的表达差异，证明miR-124-3p可抑制小鼠和hBMSCs成骨向分化。此外，microRNA亦可通过其他途径直接或间接影响BMSCs成骨向分化。例如，miR-223可靶向作用于脱氢还原酶3(dehydrogenasereductase3,DHRS3），抑制视黄醇代谢（视黄醇的代谢产物对hBMSCs成骨向分化起正向调控作用），从而抑制BMSCs的成骨向分化[15]。
2.2MicroRNA参与调控BMSCs成脂向分化
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）和CCAAT-增强子结合蛋白（C/EBPs）是BMSCs成脂向分化过程中最重要的调控因子[16]。其他转录因子如同源异型盒蛋白C8(HOXC8）等也被证明参与调控BMSCs的成脂向分化过程[17]。
MicroRNA通过影响成脂分化相关转录因子及信号通路等途径参与调控BMSCs的成脂向分化。Karbiener等[18]发现，在人脂肪细胞分化过程中，miR-27b表达下调，而过表达miR-27b可抑制PPARG和CEBPA的表达水平；荧光素酶报告实验进一步证明miR-27b通过与PPARGmRNA特异性结合调控脂肪细胞分化。miR-27家族的另一成员———miR-27a也可通过下调PPARγ蛋白水平，从而抑制小鼠脂肪细胞的分化，说明miR-27家族可能是脂肪细胞分化的负调控因子[19]。汪涛等[20]通过对hBMSCs成脂分化过程中microRNA和mRNA表达水平及二者表达趋势进行关联分析，证明miR-140-5p可通过靶向促进白血病抑制因子受体（LIFR）表达抑制hBMSCs成脂向分化。
2.3MicroRNA双向调控BMSCs成骨和成脂向分化
一些microRNA可以双向调控BMSCs的成骨和成脂向分化。例如，Lin等[21]发现miR-130a可通过负向调控Smurf2的表达促进BMSCs的成骨向分化，同时通过靶向Pparg抑制BMSCs的成脂向分化。Li等[22]通过miR-149-3p过表达和抑制实验证明，miR-149-3p可抑制小鼠BMSCs成脂相关基因Cebpa、Cebpb和Pparg等的表达，从而抑制BMSCs向脂肪细胞的分化，同时上调Alp、Bglap和Bmp4等成骨相关基因表达，促进BMSCs向成骨细胞分化。另外，Su等[23]发现，miR-26a抑制GSK3β蛋白的翻译，进而激活Wnt信号，促进小鼠BMSCs的成骨向分化；但是亦有报道显示，在人BMSCs向脂肪细胞分化过程中，miR-26a水平也上调，这表明miR-26a在BMSCs成骨和成脂向分化过程中发挥着更为复杂的作用[24]。
3、MicroRNA参与调控年龄相关性BMSCs成骨和成脂向分化
随着年龄的增长，BMSCs的功能发生改变，其成骨分化能力下降而成脂分化能力增强[25]。MicroRNA已被证实是影响BMSCs年龄相关性成骨和成脂分化的重要因素。Xu等[26]的研究发现，miR-31a-5p可通过抑制Satb2的表达来抑制大鼠BMSCs成骨向分化，导致成骨活性下降、脂肪生成增多和衰老表型增加。MiR-188也是BMSCs年龄相关性成骨、成脂分化机制中的一个重要调控因子。Li等[27]发现衰老可诱导miR-188的表达，后者可促进BMSCs向脂肪细胞的分化，而抑制其向成骨细胞的分化；miR-188敲除后，老年小鼠骨丢失和脂肪堆积明显降低，而对年轻小鼠的骨量影响较小，这进一步证明了miR-188在BMSCs年龄相关性成骨和成脂分化转换过程中的作用。Periyasamy-Thandavan等[28]发现miR-141-3p的表达水平随年龄增长而逐渐增加，过表达miR-141-3p可使人和小鼠BMSCs成骨分化相关标志蛋白如BMP-2和RUNX2等水平下调。综上所述，年龄可使骨髓微环境中microRNA改变，后者可抑制BMSCs的成骨向分化，从而在衰老性骨质疏松中发挥作用。
综上所述，骨髓间充质干细胞成骨和成脂向分化受到多种信号通路、转录因子及其他各种影响因素的综合调控，构成了一个复杂的调控网络。衰老引起的骨质疏松与BMSCs的成骨和成脂分化平衡密切相关。随着对microRNA的认识，我们发现其在调控BMSCs向成骨和成脂分化方面的作用日渐深入，尤其是与年龄相关的成骨和成脂向分化，这有利于揭示衰老性骨质疏松的发病机制，并为其临床治疗提供理论依据和新的治疗措施。
参考文献：
[1]陈伟健,谢炜星,温龙飞,等.Smad与骨质疏松症[J].中国骨质疏松杂志,2017,23(8):1100-1104.
[14]史宏利,姜鑫,徐翠娣,等.miR-124-3p抑制骨髓间充质干细胞向成骨分化降低骨质量在老年骨质疏松中的作用[J].中华内分泌代谢杂志,2019(3):233-239.
[20]汪涛,颜瑞巧,曹俊,等.miRNA-140-5p在人骨髓间充质干细胞成脂分化中的表达及其靶基因的预测[J].南方医科大学学报,2017,37(2):199-203.
罗环宇,任飞龙,刘苍维,闫广兴,胡月,郝新青,史册,孙宏晨.MicroRNA调控骨髓间充质干细胞成骨和成脂分化的研究进展[J].口腔颌面外科杂志,2020,30(03):183-186.
基金:国家自然科学基金(81920108012､81970903);吉林省财政厅项目(JCSZ2019378-6);吉林省卫生厅项目(2019Q013);中国博士后项目(2018T110258､2017M621219)
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期刊名称：中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志
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主管单位：中华人民共和国卫生部
主办单位：中国医学科学院,中国医学科学院北京协和医院
出版地方：北京
专业分类：医学
国际刊号：1674-2591
国内刊号：11-5685/R
邮发代号：80-743
创刊时间：2008年
发行周期：双月刊
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2020-07-16
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