2018年12月～2019年6月,某乡镇卫生院观察到1名男性儿童在完成1剂次脊髓灰质炎灭活疫苗和2剂次脊髓灰质炎减毒活疫苗联合序贯免疫程序1年8个月后,发生了急性弛缓性麻痹。经菏泽市及曹县两级预防接种异常反应调查诊断专家组调查诊断,认定该病例发生AFP与其接种的IPV、bOPV无因果关联,不属于疫苗接种异常反应,该患儿在恢复期仍遗留一定程度的肢体麻痹。笔者现报告如下。

1、资料与方法

1.1资料来源

借鉴以往调查处理此类案例的做法,收集的资料包括AEFI个案调查表,出生病历、住院病历等就诊资料,既往预防接种记录,以及接种方资料;当地县、乡级免疫规划以及疫苗生产企业相关资料等[1,2,3]。

1.2调查方法

疾病预防控制机构专业人员完成资料收集。根据病例临床特点,成立多学科的AEFI调查诊断专家组[1]。在开展调查诊断时,市、县两级AEFI调查诊断专家组先后听取接种方、受种方对疫苗接种、疾病诊疗等情况介绍,针对重点环节进行询问,现场临床检查、讨论分析、做出AEFI调查诊断结论。

2、结果

2.1基本情况

患儿,男,2016年12月21日出生,为第二胎第二产,足月顺产,其母孕期身体健康,无重大疾病述及,生后母乳喂养,1岁2个月断奶,按时添加辅食,其体格、智力及动作发育同正常同龄儿。患儿既往健康,否认肝炎等传染病史,无手术、外伤、输血史,否认食物、药物过敏史。父母身体健康,非近亲婚配,否认家族性遗传病史及传染病史。

2.2发病及诊治

该患儿以“发热4天,右上肢无力3天”主诉,于2018年12月25日首次住院。依据该患儿首次住院病案判断病程,患儿于2018年12月21日出现发热,体温未测,当地卫生室给予肌注针剂治疗1次(具体用药不详),当天体温恢复正常。于2018年12月22日发现右上肢不能活动,当地卫生室继续肌注针剂(2次/日,具体用药不详),效果不佳;于2018年12月24日再次发热,T39.0℃,当地卫生室给予肌注针剂治疗及口服“布洛芬”等,体温恢复正常。于2018年12月25日6:00,体温上升,且走路不稳,治疗无效果,到曹县人民医院住院治疗,入院诊断:1.脓毒血症,2.心肌损害,3.右上肢无力原因待查。入院查体:精神欠佳,咽部稍充血,双肺呼吸音粗,右上肢下垂,不能活动,被动活动无疼痛感,其他肢体正常。2018年12月25日白细胞17.9×109/L、红细胞5.04×1012/L、血红蛋白127g/L,血小板470×109/L,淋巴细胞49.3%,中性粒细胞38.5%。肺炎支原体抗体阴性,EV71病毒阴性,柯萨奇病毒阴性,肝功、电解质无明显异常。颈椎MRI平扫:C2-5颈髓似见条片状T2WI略高信号。给予抗感染、对症支持等综合治疗,病情未见明显好转。于2018年12月27日14:00出院,出院诊断:1.脓毒血症,2.心肌损害,3.四肢肌力低下原因待查。

于2018年12月27日19:00到山东省千佛山医院住院就诊。入院检查:T37.1℃,P115次/分,R26次/分。神志清,精神欠佳,咽稍红,双肺呼吸音稍粗。右上肢肌力II级,左下肢远端肌力III级,近端肌力II-级。左上肢、右下肢肌力、肌张力正常,右下肢膝腱反射可引出。双侧Babinski征阳性。其余神经系统查体不配合。2018年12月28日病原学、免疫学、生化检查结果:单纯疱疹病毒I:实时荧光PCR阴性;单纯疱疹病毒IgG阳性;单纯疱疹病毒IgM阴性;血清抗GM2抗体IgG阳性;髓鞘碱性蛋白:227.80pg/ml;脑脊液常规:无色、透明,蛋白34mg/dl、糖3.4mmol/L,白细胞计数1×106/L,氯化物125.9mmol/L。2018年12月31日山东大学齐鲁儿童医院/济南市儿童医院肌电图显示:四肢神经源性损害,右上肢、左下肢为著(考虑脊髓前角细胞受累的可能)。入院诊断:1.肢体无力原因待查,2.急性上呼吸道感染,3.心肌损害。予以消炎、抗病毒、鼠神经生长因子、营养神经等治疗。于2019年1月9日出院,出院情况:神志清,精神可,咽充血,双侧扁桃体I。肿大,双肺呼吸音粗。右上肢远端肌力II级,近端肌力I级,左下肢远端肌力IV级,近端肌力III-级。左上肢、右下肢肌力、肌张力正常,右下肢膝腱反射可引出。双侧巴氏征阴性。其余神经系统查体不配合。出院诊断:1.AFP,2.急性上呼吸道感染,3.心肌损害。

2019年1月10日,患儿到山东大学齐鲁儿童医院/济南市儿童医院治疗。入院检查:T36.0℃,P112次/分,R30次/分,WT13kg。发育正常,营养中等,精神可,反应一般,被动体位,查体不合作,咽部粘膜略充血,双肺呼吸音粗糙。右上肢肌力Ⅱ级,肌张力偏低,右上肢肱二头肌反射、肱三头肌反射均未引出。左下肢肌力Ⅱ级,左下肢膝腱反射、跟腱反射均未引出。左上肢、右下肢肌力及肌张力正常,左上肢肱二头肌反射、肱三头肌反射均为(++),右下肢膝腱反射、跟腱反射均为(++)。双侧Babinski征阴性,双侧Oppenheim征阴性,双侧Gordon征阴性,双侧Chaddock征阴性,双侧踝阵挛阴性,双侧髌阵挛阴性,颈项强直阴性,Brudzinski征阴性,Kernig征阴性。T淋巴细胞亚群检查:总T细胞(CD3)75.97%,辅助性T细胞(CD4)42.05%,细胞毒性T细胞(CD8)25.99%,CD3/CD8比值1.62。入院诊断:1.急性弛缓性麻痹,2.上呼吸道感染。予以综合康复等治疗,运动能力较前略有提高,病情好转。于2019年1月31日出院,出院情况:精神及反应好,呼吸平稳,双肺呼吸音粗糙。右上肢肌力0-Ⅰ级,左下肢肌力III-级,左上肢肌力IV级,右下肢肌力IV-级。出院诊断:1.AFP,2.急性上呼吸道感染,3.支气管炎。

2019年2月11日,患儿到山东大学齐鲁儿童医院/济南市儿童医院康复治疗。入院检查:营养中等,神志清楚,精神好,反应好,查体不合作,呼吸平稳。右上肢肌力0-Ⅰ级,肌张力低。左下肢肌力III-级,肌张力低,左下肢膝腱反射未引出。左上肢IV级,右下肢肌力IV+级,左上肢、右下肢肌张力基本正常,右下肢膝腱反射、跟腱反射均减弱。双侧Babinski征阴性,双侧Chaddock征阴性,双侧Oppenheim征阴性,双侧Gordon征阴性,双侧踝阵挛阴性。初步诊断:弛缓性麻痹。入院后经给予综合康复治疗,肢体功能较前改善,病情好转。于2019年5月12日出院。出院情况:患儿右手能张开,能抓握放入手中物品、较前有力,但不能入口、主动抓物,右肩不能外展、前屈、后伸,肘关节能屈曲,腕关节能屈伸、力量差,手指能屈伸、动作欠灵活。能独站保持,能扶物侧方行走,能牵单手走,能独走2～3步,步行时左下肢跛行,左下肢负重较前增多,左下肢略外旋,左膝反张。右上肢肌力:三角肌I级,肱二头肌、肱三头肌Ⅱ+级,腕伸肌、腕曲肌III-级。落下伞反射左侧引出,右侧未引出,座位平衡反射前方、左侧方引出,右侧方、后方未引出,立位平衡反射前方引出,侧方、后方未引出,膝反射左侧未引出、右侧减弱,跟腱反射减弱。出院诊断:1.AFP,2.急性上呼吸道感染。

2.3AEFI调查诊断专家组开展调查诊断

体检:患儿右上肢近端肌力Ⅰ级、远端肌力Ⅱ级,右上肢近端肌肉明显萎缩,肌张力低。左下肢近端肌力IV-级、远端肌力IV+级,左下肢近端肌肉出现萎缩,肌张力低,左下肢略外旋。神经系统查体不配合。左上肢和右下肢肌力、肌张力基本正常。

2.4疫苗接种情况

患儿各类疫苗接种按程序进行,其中,1剂次I+II+III型IPV接种时间为2017年2月22日,疫苗为中国医学科学院生物学研究所生产,批号为20161028,有效期为20181025。2剂次I+III型bOPV接种时间分别为2017年3月23日、4月23日,批号分别为201604057、201610128,有效期分别为20180428、20181013,疫苗为北京市天坛生物制品股份有限公司生产。

2.5同批号疫苗使用情况

使用的IPV、bOPV为国家免疫规划一类疫苗,全市统一按照省市县渠道逐级供应,冷链运输,冷冻保存,全市其他预防接种门诊接种的同批次脊髓灰质炎疫苗均无类似病例报告。

2.6个案调查、标本采集检验

对该患儿AFP快速专报及时开展个案调查。因该患儿在入院后4天内无大便,采集两份大便标本的时间分别为2019年1月1日和4日,均为合格标本,及时以冷藏方式送检。山东省疾病预防控制中心实验室检测结果:未分离到脊髓灰质炎野病毒、疫苗病毒,未分离到其他非脊髓灰质炎肠道病毒。2019年3月1日对患儿进行了随访调查。

2.7调查诊断意见

对受种者流行病学史、临床表现,以及临床辅助检查、病原学检测等进行分析,根据WS294-2016《脊髓灰质炎诊断标准》,认为该患儿发生AFP与其接种的IPV、bOPV无关,不属于疫苗接种异常反应。

3、讨论

目前,全球消灭脊髓灰质炎工作取得了重要进展,疫苗接种率保持在较高水平,只有个别国家存在WPV传播[4,5];根据我国AFP监测系统数据,我国从1995年起已无本土WPV,AFP监测系统运行良好[6,7,8]。脊髓灰质炎疫苗可分类为IPV、OPV[9,10]。按照世界卫生组织《2013-2018年全球消灭脊灰终结计划》,我国从2016年5月开始停用tOPV,采用1剂次IPV与2剂次bOPV联合序贯免疫接种程序,代替tOPV全程免疫接种程序,免疫性和安全性良好[11]。IPV只有免疫原性而无生物活性,不会导致脊髓灰质炎病毒显性感染;在WHO、全国有关OPV的AEFI报告中,绝大多数反应类型为一般反应类型,异常反应类型为服苗者疫苗相关病例、服苗接触者VAPP,而疫苗衍生脊髓灰质炎病毒病例不属于异常反应类型[12]。

从该患儿的流行病学和临床资料分析,有以下特点:一是预防接种证记录明确,该患儿有1剂次的I+II+III型IPV、2剂次I+III型bOPV,已完成了基础免疫,疫苗接种符合工作规范。根据该患儿病历资料,该患儿出现AFP的时间点与所接种的bOPV时间点间隔约为1年8个月,其AFP症状与接种的bOPV从时间上无因果关系,超过WS294-2016《脊髓灰质炎诊断》3～35天的潜伏期。二是在大便标本病毒检测方面,两份合格大便标本的病毒分离结果为阴性。三是根据病史、临床表现、神经电图、肌电图检测,该患儿临床表现符合AFP。四是对照WS294-2016《脊髓灰质炎诊断标准》对诊断分类、诊断原则的要求,该患儿目前的资料缺少此标准要求的“流行病史”“潜伏期”“实验室检测”3个方面的证据,该患儿AFP的诊断只能分类为疑似病例,从现有资料和诊断标准不能确定与IPV、OPV疫苗接种有关,排除VAPP和VDPV病例。五是该患儿的免疫功能检测提示,其免疫数据正常范围,排除免疫缺陷情况。六是在AFP常规监测时,常见AFP病例包括14种类疾病,但近年的疾病监测已积累较多的数据,肠道病毒71型等病毒也可导致脊髓前角病变,其临床症状、辅助检测等方面表现为AFP,与脊髓灰质炎临床表现相类似[12,13,14,15,16,17,18,19,20]。在此患儿中,由于缺少必要的病毒学证据,导致AFP发生的病原学仍不清楚。

按AEFI发生的原因,可以分类为5个类型[21]。该患儿在接种疫苗后的最长潜伏期内未观察到疫苗一般反应,应排除一般反应类型;该患儿因缺少“流行病史”“潜伏期”“实验室检测”3个方面的证据,不能诊断为VAPP,应排除异常反应类型。该预防接种门诊符合《疫苗流通和预防接种管理条例》要求,所接种的IPV、bOPV属于一类疫苗,有生物制品批签发合格证,由省级统一采购,按省、市、县、乡逐级供应;该疫苗在领取、运输、分发、贮存和使用环节正常;该接种门诊和接种人员具有预防接种资质,参加了免疫技术培训会,并取得培训合格证,联合序贯预防接种程序正确,全市同一时期仅此一例,不符合接种事故、疫苗质量事故和心因性反应类型。该患儿按照联合序贯免疫程序已完成疫苗接种,但发生AFP事件,从时间上与疫苗接种无关联,从《全国疑似预防接种异常反应监测方案》对AEFI分类的角度,该患儿应归类为偶合症。

此患儿的意义在于:一是预防接种单位要严格执行《预防接种工作规范》;二是在开展AEFI调查诊断,以及确定AFP症状与接种疫苗之间的关联性质时,要严格执行相关疾病的诊断标准,必要时进行医学鉴定;三是积累AFP流行病学资料,为适时增加AFP监测的疾病种类提供基础数据。

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