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脑疾病中酰胺质子转移成像的研究进展

2020-07-16 231 上传者：管理员

摘要：酰胺质子转移成像(ATP)是一种新的由化学饱和交换位移成像(CEST)发展而来的通过检测体内游离蛋白质或多肽中酰胺质子与水中的氢质子之间交换速率从而反映体内游离蛋白质含量及pH值变化的成像方式,能够在脑肿瘤、脑卒中、神经退行性疾病及儿童脑发育中提供重要的影像学信息,为临床的诊断、治疗及预后方面提供帮助。本文主要阐述APT成像方式在脑疾病当中的研究进展。

关键词：
磁共振成像
神经退行性疾病
脑卒中
脑肿瘤
酰胺质子转移成像
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酰胺质子转移成像(APT)技术属于化学饱和交换位移技术(CEST)的一种,通过检测体内游离蛋白质或多肽分子中的酰胺键中的质子与水中质子的交换速率来反映组织中的蛋白质含量及酸碱度的变化,从而为临床诊断和治疗提供帮助。本文简单阐述了APT成像的原理及其在脑疾病中的应用,包括肿瘤、脑卒中、神经退行性疾病及儿童脑发育,尤其是脑肿瘤中的应用进展。

1、酰胺质子转移成像的成像原理

1.1CEST成像原理

CEST是由磁化传递(MT)技术发展出的一种成像方式,是基于溶质分子和水分子之间通过化学交换的饱和转移;在这种转移中,质子在溶质和溶剂(水)之间来回运动。溶质质子具有不同于水的共振频率,但由于溶质浓度很低(通常为毫摩尔级),因此在常规MR成像中是看不见的。溶质的可交换质子在溶质频率处通过选择性饱和射频(RF)脉冲被饱和。饱和通过化学交换转移到自由水中,从而降低了水的磁化强度和信号。饱和传输在饱和脉冲照射下继续进行,导致扫描区域水饱和的积累。这种放大机制允许间接观察低浓度的溶质。从而获得关于受检测目标的物质含量和环境信息。该技术首先应用于健康成人的膀胱尿素显像,目前常用的可交换质子的体内代谢产物包括酰胺键(-NH)、胺键(-NH2)、羟基(-OH)等。由于酰胺质子在体内游离蛋白质和多肽中普遍存在,因此基于CEST的APT成像能够成为一种有效的无创的分子检测工具。

1.2APT成像原理

APT成像是由周等[1,2]人于2003年提出基于CEST成像的检测体内蛋白质和酸碱度的一种成像方式;通过施放一定频率的预饱和脉冲来标记检测体内游离蛋白质和多肽中的酰胺质子,酰胺质子的共振频率为3.5ppm,水的共振频率为0ppm。

根据各个频率下的水信号强度的变化可以获得一条关于水信号的不同特定脉冲频率下的Z谱图像,利用Z谱可以计算出特定频率下的非对称磁化转移传递率MTRasym(3.5ppm),可以用来反映APT的信号强度。

MTRasym(3.5ppm)=(S-3.5ppm-S3.5ppm)/S0

其中S3.5ppm和S3.5ppm分别是-3.5和3.5ppm的信号强度,S0是不饱和信号强度。

2、酰胺质子转移成像在脑疾病中的应用

2.1脑肿瘤

根据2016版WHO脑肿瘤分类,组织病理学是诊断肿瘤的金标准,同时分子和遗传学信息也在肿瘤分类中发挥了越来越重要的作用。区分高低级别胶质瘤在临床实践中具有重要意义,不同级别的胶质瘤在治疗和预后方面存在很大的差别。高、低级别胶质瘤有时会具有相同的影像学表现,利用常规的磁共振检查有时不能明确的区分,为临床的诊断及治疗方案的选择带来了困扰,目前临床实践中常利用磁共振波谱[2](MRS)来辅助诊断。Chen等[3]人收集了20例经组织病理学证实的弥漫性胶质瘤患者,发现高级别胶质瘤的不对称磁化传递率(MTRasym)(4.5%±2.3%)显著高于低级别胶质瘤(2.9±1.1%),且MTRasym与Ki-67值呈正相关。Su等[4]人利用42例高低级别胶质瘤患者对APT信号与Ki-67指数及MRS测得的胆碱代谢物和N-乙酰天冬氨酸代谢产物进行统计学分析,发现高级别胶质瘤在3.5ppm处MTR值(3.61%±0.155)显著高于低级别胶质瘤(2.64%±0.185),信号强度与Ki-67指数有明显相关性;同时,在3.5ppm处的MTR值与胆碱和胆碱/N-乙酰天冬氨酸呈正相关,与N-乙酰天冬氨酸呈负相关;因此,利用3.5ppm处的MTR值可以预测胶质瘤的增殖和组织病理学分型。

2016版WHO脑肿瘤分类中,脑胶质瘤的分级同时根据肿瘤的分子组织学特征和基因特征,其中,异柠檬酸脱氢酶(IDH)是区分II级和III级胶质瘤及判断胶质母细胞瘤预后的良好指标。JooB等[5]研究表明APT信号强度还可以用来预测高级别胶质瘤的IDH突变状态。此外,有研究利用APT信号与胶质母细胞瘤患者的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶蛋白(MGMT)启动子甲基化状态[6]做了相关性分析,认为APT的信号特征能够在术前非侵入性的预测胶质瘤中MGMT的表达状态。

对于脑肿瘤的治疗除了手术切除,还可以进行放疗和化疗,放化疗后前3个月容易出现治疗后反应。在MRI常规图像上,有时治疗后反应的影像学表现与肿瘤进展相似,不能对两者作出有效区分。对肿瘤的治疗后反应与肿瘤进展作出准确而又无创的鉴别可以为治疗策略的选择非常重要。APT通过检测细胞内的游离蛋白质代谢水平得到的图像,治疗后反应和肿瘤复发的病变区域的游离蛋白质浓度有显著性差异,APT图像能够有效鉴别两者之间的区别。Jiang等对[7,8]21例经立体定向活检的恶性胶质瘤患者的64个标本进行统计学分析,结果显示APTw信号强度与组织病理学结构,细胞构成和增殖指数呈显着正相关;采用1.79%的APTw强度的ROC分析能够有效区分活性与非活性肿瘤(灵敏度85.1%,特异性94.1%)。

脑多形性胶质母细胞瘤和转移瘤是成人人群中最常见的脑肿瘤[8]。胶质母细胞瘤和单发转移瘤常规MR有时难以区分,它们的成像特征和强化方式可能相似,两类疾病的术前鉴别能够有效的帮助制定治疗方案和随访,特别是在未能找到原发肿瘤的单发脑转移瘤患者。HaoYu等[9]对45例胶质母细胞瘤(GBM)和43例颅内单发转移瘤(SBM)的APT图像数据进行统计学分析,认为SBM组中的瘤旁水肿区的APTwmax,APTwmin,APTw平均值,rAPTwmax,rAPTwmin或rAPTw平均值显著低于GBM组,两组间的瘤核心区没有显著差异;但Kamimura等[10]人的研究认为GBM组的瘤核心区的APT信号强度显著高于SBM组,GBM组合SBM组的瘤旁水肿区没有显著差异。

此外,Jiang等[11]的研究显示了APT成像对于高级别胶质瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤的鉴别作用,脑淋巴瘤的APTmax明显低于高级别胶质瘤(3.38±1.06%,4.36±1.30%)。这可能是因为PCNSL的细胞核-细胞质比率较高,减少了细胞质蛋白的数量。与高级别胶质瘤(0.76±0.42%vs.2.55±1.20%)相比,PCNSLS的峰值和最小峰值(APTWmax-min)差异有显著性(P<0.01),显示出较低的异质性。

脑膜瘤多为良性肿瘤(WHOI级),手术效果良好,但仍有10%的患者为不典型脑膜瘤(WHOII级)或恶性脑膜瘤(WHOIII级),术前鉴别良性脑膜瘤和非典型脑膜瘤能够有效指导临床治疗方案的选择。JooBio等[12]的研究认为非典型脑膜瘤的APT信号强度明显高于良性脑膜瘤;但HaoYu等[13,14]的研究认为APT成像预测非典型脑膜瘤的能力有限,但可用于预测非典型脑膜瘤的增殖活性,其Ki-67标记指数(%)(Y)和APTWmax(%)(X)的回归方程为Y=4.9×X-12.4(R2=0.667,P<0.001)。

2.2脑卒中

脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中两种类型[14]。APTwMRI的内在性质是对pH敏感,并提供有关蛋白质含量的信息,因此这种对比可以用来同时评估出血性脑卒中出血血液流入组织的情况和缺血性脑卒中缺血早期的pH值变化。

出血性脑卒中分为超急性期、急性期、亚急性早期、亚急性晚期及慢性期,各个时期有着不同的MRI表现。JeongHa-Kyu等[15]对23例脑内出血患者进行APT扫描并作统计分析,其结果为急性出血、亚急性出血及正常脑白质的MTRasym值分别为3.68%、1.6%、0.38%。这归因于显示血肿内丰富的内源性游离蛋白和肽,超急性血肿内丰富的血红蛋白、白蛋白、血小板凝块和富含蛋白质的血清具有较高的蛋白质含量,而在亚急性血肿期由于进行性的红细胞裂解以及球蛋白的蛋白水解导致血肿区域的蛋白质含量降低。

缺血性脑卒中的溶栓治疗,关键在于能够快速准确的判断缺血半暗带的范围。目前对于缺血半暗带范围的确定主要是参考灌注加权成像(PWI)和弥散加权成像(DWI)的不匹配区域,但有研究者认为这存在一定缺陷。组织的厌氧代谢和酸化被认为是脑组织处于危险状态的初始征象,因此基于pH成像的APT技术能够将DWI-PWI错配区域细分为低血流灌注和酸中毒区域,能够更好的显示脑梗死区域的缺血半暗带。Song等[16]研究19例不同时期的缺血性脑卒中,发现不同时期患者的APT信号均减低,且超急性期的信号强度最低,这与超急性期的缺血区域酸中毒最严重相一致,随时间进展,酸中毒程度减轻,APTw信号强度可以反映缺血组织在不同阶段、不同时间点的pH加权特性。

出血性脑卒中超急性期在APT上表现为高信号,缺血性脑卒中在APT上表现为低信号,利用APT成像可以同时显示出两种病变并形成鲜明对比,有助于缺血性与出血性脑卒中的鉴别。

2.3神经退行性疾病

帕金森病(PD)是一种以多巴胺能神经元不可逆性死亡、多巴胺水平降低为特征的神经退行性疾病。目前尚缺乏PD的特异性诊断方式。Li等[17]的研究表明PD患者在黑质红核区的APT信号强度显著低于正常对照组,且在对照组、早期患者和晚期患者的黑质区的MTRasym逐渐降低。对于单侧症状的患者,其患侧黑质的MTR值也低于正常对照组。而PD患者在苍白球区、壳核区和尾状核区的MTRasym值高于正常对照组,这可能归因于多巴胺能神经元丢失和异常细胞质蛋白的沉积。

阿尔茨海默病(AD)特征为细胞外淀粉样蛋白沉积和细胞内的神经元纤维缠结。Wang等[18]的研究表明AD患者双侧海马的MTRasym(3.5ppm)显著高于正常脑白质,并与简易精神状态检查评分呈明显负相关。王蕊等[19]人的研究还证实了正常对照组、遗忘型轻度认知功能障碍和AD患者在海马区域的MTRasym(3.5ppm)值逐渐增加。

2.4儿童脑发育

人脑发育是一个复杂且长期化的过程,在此过程中伴随着神经元突触形成和灰白质成长。MRI对正常和异常脑发育具有重要价值。有文献采用APT和MT技术探讨了儿童的正常脑成熟情况。在所收集的82例正常脑发育儿童中,测量的胼胝体、额叶、枕叶白质和半卵圆中心等区域的APT信号强度随年龄增加呈指数曲线下降,MTR信号强度则随着年龄增加呈指数型增长。结合MT成像和APT成像能够为儿童脑髓鞘形成提供重要信息。

尽管APT成像自出现以来已经应用于多个方面,但是仍不能忽视其存在的不足。由于APT成像基于体内游离蛋白质和多肽的酰胺质子与自由水的交换,当扫描区域出现出血、囊变等情况时,对于图像采集及随后的后处理有不同程度的影响。在对脑肿瘤使用APT成像评估时一般默认为颅内温度和pH值保持恒定,但这两者的不同可能会影响测量结果。此外由于扫描时间较长,图像质量更容易受到头部运动伪影的干扰但作为一种能够无创的扫描序列,APT成像可以反映扫描区域的蛋白质代谢情况和pH变化,能在分子水平上为脑疾病的诊断、治疗、预后提供帮助。

参考文献：

[8]陈莉,王开平,孙先普,等.PWI鉴别诊断单发脑转移瘤和高级别胶质瘤的价值分析[J].医学影像学杂志,2018,28(12):1966-1970.

[14]张琼,李蕾,苗重昌.缺血性脑卒中的病因及相关影像学研究进展[J].医学影像学杂志,2019,29(8):1410-1412.

[19]王蕊,陈涓,李春媚,等.阿尔茨海默病和轻度认知功能障碍患者的磁共振酰胺质子转移成像初步研究[J].中华老年医学杂志,2015,34(10):1080-1083.

魏平,李传亭.酰胺质子转移成像在脑疾病中的研究进展[J].医学影像学杂志,2020,30(03):496-499.