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白细胞介素-10与T2DM发病风险的关联性

2020-07-16 162 上传者：管理员

摘要：2型糖尿病(T2DM)发病过程常伴随白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、干扰素-γ(IFN-γ)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子水平的改变,这些细胞因子能抑制胰岛素分泌、诱导β细胞凋亡及引起外周胰岛素抵抗,与T2DM的发生密切相关。白细胞介素-10(IL-10)作为一种重要的抑制性细胞因子,能够抑制IL-1β、IL-6、IFN-γ及TNF-α等细胞因子的合成以及作用的发挥,保护胰岛功能和改善外周胰岛素抵抗,在T2DM的发生发展过程中起着重要作用,本文对IL-10及其基因多态性与T2DM发生风险的关系进行综述。

关键词：
2型糖尿病
慢性代谢性疾病
白细胞介素-10
遗传多态性
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2型糖尿病是一种复杂的慢性代谢性疾病,主要特征是由于胰岛素分泌受损和(或)胰岛素抵抗引起的高糖血症,在糖尿病的发病率中占了90%～95%。T2DM的发生需要经历一个较长的时期,T2DM患者体内常伴随白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ等多种细胞因子循环水平的改变。这些细胞因子能通过不同途径抑制胰岛素分泌、诱导胰岛β细胞凋亡以及引起外周胰岛素抵抗,与T2DM的发生发展密切相关[1,2,3,4]。白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)作为重要的抑制性细胞因子,主要由Th2细胞分泌,能抑制由Th1分泌的IL-1β、IL-6、IFN-γ及TNF-α等细胞因子的合成,减弱这些细胞因子导致的胰岛素分泌抑制、β细胞凋亡和外周胰岛素抵抗,在T2DM的发生过程中扮演重要作用[5]。本文主要从IL-10与T2DM的关系角度进行综述,旨在阐明IL-10及其基因多态性在T2DM发病机制中的作用。

1、IL-10基因与蛋白概述

IL-10基因位于人类的1号染色体长臂区域(lq31-q32),编码IL-10。IL-10主要由T细胞、单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞产生,是炎症反应的多功能调节细胞因子[6],具有抑制TNF-α、IL-1β、IFN-γ、IL-2等Th1类淋巴因子的合成及活性、抑制由单核细胞及巨噬细胞产生的促炎因子、抑制NK细胞活性和T细胞凋亡以及抑制反应性氮氧化物的产生等多种免疫调节功能。

2、IL-10血清水平与T2DM发病风险的关系

IL-10作为一种经典的抑制性细胞因子,可减弱IL-1β、IL-6、IFN-γ及TNF-α等细胞因子导致的胰岛素分泌抑制、β细胞凋亡和外周胰岛素抵抗,改善胰岛信号通路,对T2DM具有保护作用[5]。正常情况下机体内IL-10与IL-1β、IL-6、IFN-γ及TNF-α等细胞因子的血清水平维持在一种相对平衡的状态,当这种平衡的状态被打破时,则可能增加T2DM的发生风险。研究表明,IL-10的血清水平在T2DM患者中较非T2DM患者显著降低,IL-10水平的降低可能导致机体IL-1β、IL-6、IFN-γ及TNF-α等细胞因子平衡紊乱[7,8],因此IL-10血清水平可能与T2DM的发生风险存在一定联系。但是有研究却表明T2DM患者IL-10血清水平并未降低,而是较非T2DM患者显著升高,这可能是IL-10在T2DM早期阶段对IL-1β、IL-6、及TNF-α细胞因子水平升高的代偿性反应的结果[9]。除IL-10的血清水平外,T2DM的发生风险还与IL-10的反应性相关。有研究显示[10],在高血糖状态下IL-10下游传导信号受损,导致T2DM患者对IL-10的反应性降低,提高IL-10的反应性可能对T2DM具有一定的治疗作用,这提示IL-10的低反应性与T2DM的发生风险可能存在一定关联性。可见,T2DM的发生风险不仅与IL-10的血清水平相关,还可能受到IL-10反应性的影响,但是,上述研究结果尚不能确定IL-10血清水平和反应性与T2DM发生风险的因果关系,这需要在年轻的受试者中采用前瞻性设计并进行长期随访的研究才能证实。

3、IL-10基因多态性与IL-10血清水平及T2DM发病风险的关联性

3.1IL-10基因多态性与IL-10血清水平的关联性

IL-10的体内分泌水平受IL-10基因调控,IL-10基因启动子区域的转录起始位点上游存在3种单核苷酸多态性位点,分别为-1082A/G,-819T/C和-592C/A,其遗传变异与IL-10的分泌密切相关[11,12,13]。研究表明,-819T/CCC和-592C/ACC基因型与IL-10低表达相关[12],而-1082A/GGG基因型与IL-10高表达相关[13];但是不同研究结果并不一致,有研究却表明,-592C/AAA基因型与IL-10低表达相关[11],而-819T/C和-1082A/G多态性对IL-10表达没有影响[14]。可见,不同研究关于-1082A/G,-819T/C和-592C/A多态性与IL-10表达之间的关系结果并不相同,其原因可能是IL-10表达水平不受单个等位基因或基因型的影响,此外,虽然IL-10基因多态性会影响IL-10的表达,但是,翻译后额外的调控也可能会对IL-10最终的表达产生一定的影响,因此,IL-10基因多态性与IL-10表达水平的关系仍需进一步研究证实。

3.2IL-10基因多态性与T2DM发病风险的关联性

IL-10参与胰岛素分泌、β细胞凋亡和外周胰岛素抵抗的调节,对T2DM具有保护作用,其水平降低和应答不足与T2DM的发生风险存在关联性。由于IL-10分泌受IL-10基因转录起始位点上游启动子区域基因的调控,因此,IL-10基因多态性与T2DM的发生风险也有一定相关性。然而,RODRIGUES等[15]在巴西人群中的研究表明,-1082A/G,-819T/C和-592C/A多态性与T2DM的发生风险没有显著的联系。此外,另一项研究也表明,-1082A/G多态性与克罗地亚人群T2DM风险无显著的相关性[16]。但在国内的人群中,Bai等[17]对364例T2DM患者与677例健康对照者的研究显示,-1082GG和-592AA基因型携带者更容易发生T2DM,且同时携带-1082GA+GG和-592AC+AA基因型者T2DM发病风险显著增加,即这两种基因型对发生T2DM的风险具有累积效应,而-819T/C位点则与T2DM没有明显的相关性。而Dong等[18]对228例T2DM患者及240例健康对照者的研究结果也表明,携带-592AA基因型的患者发生T2DM的风险比携带-592CC基因型者更大;且携带-592A等位基因的患者发生T2DM的风险比携带-592C等位基因者高1.34倍,但是-1082G/A和-819T/C这两个位点多态性则与T2DM发病风险无关。以上研究表明,IL-10基因-1082A/G,-819T/C和-592C/A这三个位点的多态性在不同种族及不同地域的人群中与T2DM发生风险的关系差异较大,造成这种差异的原因可能是人种基因型的自身分布特点、不同研究群体分层不同、研究样本量太少、环境与基因以及基因和基因之间的相互作用等,因此仍需要更大规模设计更好的研究来进一步评估IL-10基因多态性与T2DM发生风险之间的关系。

4、IL-10与胰岛素分泌及β细胞功能之间的关系

4.1IL-10可调节胰岛素的分泌

胰岛素分泌受损和β细胞功能受损是T2DM发生的重要机制。多项研究表明,细胞因子IL-1β和IFN-γ能与β细胞上的受体结合并活化核因子-κB(nuclearfactor-κB,NF-κB),激活信号传导与转录激活因子1(signaltransducerandactivatoroftranscription1,STAT1)信号级联,导致诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)表达增加,iNOS将精氨酸转化为瓜氨酸并产生一氧化氮(nitricoxide,NO)。NO可以和线粒体中三羧酸循环的含铁硫酶,特别是线粒体中的乌头酸酶结合,使葡萄糖氧化受损,导致线粒体ATP产生减少。ATP产生的减少会导致ATP敏感性钾通道关闭受阻,引起膜去极化和钙内流障碍,抑制胰岛素的钙依赖性分泌[1,2,19,20]。IL-1β诱导胰岛素分泌减少的效应能被IL-10阻断,IL-10可显著减少IL-1β诱导的iNOS表达和NO合成,从而减弱IL-1β对胰岛素分泌的抑制,在调节胰岛素的分泌中起重要作用[5,21]。但是IL-10抑制β细胞NO产生的具体机制目前尚未清楚,有研究表明,IL-10能抑制人单核细胞系中IκB的激酶(IKK)的活性从而抑制IL-1β和TNF-α诱导的NF-κB活化[3,22]。因此,IL-10对β细胞NO产生的抑制可能是抑制IKK的活性从而抑制了NF-κB的活化所引起的。

4.2IL-10抑制β细胞凋亡

β细胞凋亡可致糖尿病的发生,在这一过程中,IL-1β、TNF-α和IFN-γ等细胞因子通过不同的途径触发β细胞凋亡。IL-1β通过激活促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)和NF-κB,导致iNOS的高表达,诱导β细胞局部产生高浓度NO,高浓度的NO通过半胱氨酸残基的S-亚硝基化和酪氨酸残基的硝化作用改变蛋白质功能和直接抑制过氧化氢酶等细胞保护酶,对β细胞产生细胞毒作用,最终导致β细胞死亡;IFN-γ则主要通过诱导Janus激酶磷酸化,激活STAT1,从而诱导β细胞凋亡;而TNF-α能激活Fas相关的死亡域蛋白和MAPK,导致caspase-8和caspase-9活化,激活caspase-3,最终诱导β细胞凋亡[1,23,24]。IL-1β、TNF-α和IFN-γ导致的β细胞凋亡能被IL-10所减弱,IL-10通过抑制IKK活性抑制NF-κB活化,上调Fas相关死亡结构域样白细胞介素-1转换酶样抑制蛋白水平及降低caspase-8活性,使caspase-3活性降低,从而抑制β细胞的凋亡,对β细胞具有潜在的保护作用[25]。

4.3IL-10水平降低可致胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是T2DM与肥胖等许多代谢紊乱性疾病的主要特征,在T2DM的发展中起重要作用,各种因素引起的机体胰岛素抵抗都会增加T2DM的发病风险。研究表明,与正常体重者相比,病态肥胖者体内IL-10水平显著降低,并且IL-10降低的同时引起胰岛素水平和胰岛素抵抗指数显著升高[26],这提示IL-10水平的降低可能是肥胖患者胰岛素抵抗的重要因素。IL-10改善胰岛素抵抗的具体机制目前尚未完全明确,其可能是通过抑制细胞因子的效应,改善胰岛信号传导通路实现的。研究表明,细胞因子IL-6能显著增加骨骼肌细胞中酯酰辅酶A的水平,酯酰辅酶A水平的增加能激活丝氨酸/苏氨酸激酶级联,导致胰岛素受体底物1和胰岛素受体底物2上的丝氨酸/苏氨酸位点的磷酸化,降低了胰岛素受体底物活化磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)的能力,抑制Akt的磷酸化,从而降低了葡萄糖转运蛋白4的活性,引起胰岛素受体的葡萄糖转运活性减弱,减少了骨骼肌细胞中葡萄糖的摄取,表现为骨骼肌胰岛素抵抗[3,27]。在肝脏中,IL-6并没有增加酯酰辅酶A的水平,但是却能减弱PI3K的活性,这表明IL-6可能通过其他通路减弱PI3K的活性,引起肝脏胰岛素抵抗。IL-6引起的骨骼肌及肝脏胰岛素抵抗能被IL-10所抑制,IL-10能显著降低IL-6增加的骨骼肌酯酰辅酶A水平,并能提高骨骼肌中PI3K的活性,增加了骨骼肌胰岛素刺激的葡萄糖的吸收,增加骨骼肌胰岛素敏感性。而在肝脏中,IL-6并没有增加酯酰辅酶A水平,但同样可以减弱PI3K活性,这提示IL-6引起肝脏胰岛素的抵抗可能是其阻断了胰岛信号通路所致,同时也表明IL-10改善外周胰岛素抵抗并不仅仅通过降低酯酰辅酶A的水平,还可以改善胰岛信号通路,增加胰岛素刺激的葡萄糖吸收的作用,从而提高胰岛素的敏感性[3]。

由此可见,IL-10能通过不同信号通路抑制IL-6细胞因子引起的胰岛素抵抗,增加胰岛素刺激的全身糖原与脂质合成以及骨骼肌糖酵解速率,改善糖脂代谢,增加了胰岛素的敏感性。由上文所述,IL-10能减弱IL-1β、TNF-α和IFN-γ等细胞因子导致的胰岛素分泌的抑制及诱导β细胞凋亡的作用,提示IL-10循环水平以及反应性可以作为T2DM易感性的生物标志物之一。但值得注意的是,对于胰岛素抵抗肥胖患者,IL-10的降低却引起胰岛素水平显著的升高,这表明了IL-10降低引起的胰岛素抵抗先于T2DM的发生。IL-10的降低首先表现为胰岛素水平升高,机体胰岛素抵抗,进而发展为胰岛功能受损,胰岛素分泌减少,最终导致了T2DM的发生。因此,IL-10可能在治疗机体胰岛素抵抗,降低T2DM风险中发挥重要作用。

5、结语

综上所述,IL-10作为一种经典的抑制性细胞因子,通过抑制其他细胞因子合成和效应的发挥,参与胰岛素分泌的调节和改善外周胰岛素抵抗,对胰岛β细胞及T2DM具有保护作用。IL-10分泌水平受IL-10基因调控,其血清水平及反应性的高低与T2DM的发生风险存在一定联系,但是,IL-10血清水平及反应性的高低与T2DM的发生风险的因果关系仍有待证实。多项研究表明,IL-10基因多态性与T2DM发病风险相关,但不同种族群体之间存在一定差异,这种差异可能是人种基因型的自身分布特点、不同研究群体分层不同、研究样本量太少、环境与基因以及基因和基因之间的相互作用等因素造成的,因此,仍需要设计更加严谨、样本量更大、同时还需要控制环境暴露以及考虑环境与基因以及基因和基因之间的相互作用的研究进一步证实IL-10基因多态性与T2DM发病风险的关系。

吴坤荣,李晓黎,李妍.白细胞介素-10与2型糖尿病发病风险的关联性[J].卫生研究,2020,49(02):331-335.