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二甲双胍缓释片Ⅱ治疗2型糖尿病患者的有效性及安全性比较分析

2020-07-18 802 上传者：管理员

摘要：目的对盐酸二甲双胍缓释片（ERMet）Ⅱ和二甲双胍片（Met）治疗T2DM患者的有效性及安全性进行比较。方法本项为多中心、随机、开放、平行对照临床注册研究。经筛查后纳入237例新诊断T2DM患者，随机予ERMetⅡ（ERMetⅡ组，n=120）及Met（Met组，n=117）治疗12周，对两组治疗前后HbA1c进行比较。结果治疗12周后，两组HbA1c较治疗前降低，但组间差异无统计学意义[（1.77±0.96）%vs（1.62±1.27）%,t=0.35,P=0.358],ERMetⅡ组总体不良反应发生率低于Met组，但组间差异无统计学意义（38.26%vs41.38%，χ2=0.234,P=0.628）,ERMetⅡ组头晕发生率低于Met组，差异有统计学意义（5.22%vs12.93%，χ2=4.158,P=0.041）。结论 ERMetⅡ治疗新诊断T2DM患者的疗效与Met相当，总体不良反应呈下降趋势。

关键词：
2型
二甲双胍
二甲双胍缓释片
安全性
有效性
糖尿病
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随着对二甲双胍类药物作用机制的深入研究，其降糖及以外的有益作用逐渐被阐明。英国糖尿病前瞻性研究[1]表明，与磺脲类药物比较，二甲双胍可显著降低糖尿病慢性并发症的风险。国内外指南均一致推荐将二甲双胍作为T2DM治疗的一线用药。但二甲双胍的不良反应较常见[2]，尤其是胃肠道不耐受，国内报道[3,4]其发生率为15%，对患者用药依从性造成影响。目前二甲双胍有二甲双胍普通片又称即释片（Met）和缓释片（ERMet）两种常规剂型。多项研究[5,6,7,8]显示，ERMet较Met具有更好的胃肠道耐受性。我国二甲双胍临床应用专家共识[9]建议，若患者不能耐受Met，可试用ERMet。近期有多项对ERMet和Met安全性进行比较的随机对照研究[10,11,12,13]，而结果并未发现其差异有统计学意义。

盐酸二甲双胍缓释片Ⅱ（ERMetⅡ）是一种采用渗透泵控释技术制备的控释片，不同于传统骨架型ERMet的制备工艺，前期研究[14,15]显示其胃肠道反应较少，目前尚无其临床疗效及安全性与Met比较的研究。本研究采用多中心、随机、开放、平行对照临床试验，对新型ERMetⅡ和原研药Met进行比较，评价ERMetⅡ的降糖效果及安全性。

对象与方法

一、研究对象

选取2017年11月至2018年4月于重庆医科大学附属第一医院内分泌科等共9家医院新诊断T2DM患者240例。纳入标准：年龄18～75岁、BMI19～35kg/m2、HbA1c7.0%～11.0%、经饮食和运动治疗血糖控制不佳或停药≥3个月患者，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。排除标准：T1DM及特殊类型糖尿病患者；糖尿病急性并发症患者；有不稳定增殖性视网膜病变或黄斑病变患者；严重慢性胃肠道疾病或曾经接受过可能影响药物吸收治疗方式患者；严重心脏病、肝肾疾病及其他器质性病变患者；肿瘤、已知或怀疑对研究药物过敏患者；妊娠或哺乳期妇女。

二、研究方法

采用多中心、随机、开放、平行对照临床注册研究（Clinical-Trail.gov编号：NCT03039075）。所有患者随机按1:1例分为ERMetⅡ和Met两组，每日2次餐后口服ERMetⅡ（重庆康刻尔制药有限公司，500mg/片）和Met（默克雪兰诺有限公司生产，500mg/片）500mg，连续观察12周。两组患者于1、4周FPG≥7.0mmol/L且药物可耐受时，调整剂量至2000mg/d。本研究包括1周筛选期、12周治疗期，共随访5次，要求患者糖尿病饮食和适当运动并按照中国T2DM防治指南进行其他所需治疗。本研究获得重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准，遵循赫尔辛基宣言和药物临床试验质量管理规范指导原则，受试者均签署知情同意书。

收集所有患者入组时一般资料并测量血压、体重、身高，计算BMI，空腹8h以上，于次日晨抽取肘静脉血6ml，检测FPG、HbA1c、血脂、肝肾功能等生化指标。两组患者均于12周后空腹8h以上抽取肘静脉血3ml，检测FPG、HbA1c并与治疗前进行比较。比较两组间12周后HbA1c<6.5%、和7%比例及FPG较治疗前下降率、包括腹胀、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、便秘、低血糖事件及头晕等不良事件发生率，以及用药依从性、临床表现及生命体征异常、体格检查和实验室检查异常。

记录所有不良事件的临床特征、严重程度、发生时间、持续时间、处理方法及预后，判定与试验药物之间的相关性。

三、统计学处理

1.非劣效假设检验的样本量计算：

假设3个月后两组HbA1c均下降至7.0%，两组HbA1c相差0.4%以内为非劣效且两组均n=120例时，非劣效假设可以达到0.9的把握度。

2.采用SPSS22.0软件进行统计学分析。

正态分布方差齐性计量资料以表示，采用t检验。非正态分布计量资料以中位数及四分位间距[M(QL,QU）]表示，采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组一般资料及生化指标比较

240例患者经筛查纳入237例，其中6例不良事件，7例失访，10例不配合，10例要求退出，其他4例，最终200例（84.4%）完成12周观察和随访，随机分为ERMetⅡ组99例、Met组101例（图1）。两组性别、年龄、BMI、HbA1c、FPG、血压及血脂等差异均无统计学意义，具有可比性（表1）。

图1患者处理流程

表1两组一般资料及生化指标比较

二、两组疗效相关指标比较

两组治疗12周后的平均药物使用剂量差异无统计学意义[（1631.31±482.27)vs(1594.06±493.52)mg/d,t=-0.28,P=0.590]。两组治疗前后HbA1c及降幅（△HbA1c）差异无统计学意义（t=0.65,P=0.392;t=0.35,P=0.358）（图2）。以HbA1c6.5%及7.0%为标准，两组达标率差异无统计学意义（38.4%vs41.6%,71.3%vs72.7%）。两组治疗1、4、8和12周的FPG比较，差异均无统计学意义（表2）。

图2两组治疗前后HbA1c及降幅比较

表2两组治疗期间FPG的比较

三、两组不良反应发生率比较

所有237例患者最多的胃肠道不良反应为腹泻、腹胀和恶心，ERMetⅡ组腹泻、腹痛及便秘发生率较Met组呈下降趋势，ERMetⅡ组头晕发生率低于Met组（χ2=4.158,P=0.041）。ERMetⅡ组总体不良反应发生率较Met组降低，但差异无统计学意义（χ2=0.234,P=0.628）。（表3)

表3237例患者不良反应发生率比较

讨论

本研究对ERMetⅡ和Met治疗新诊断T2DM患者的疗效和安全性进行比较发现，二者均能有效降糖且疗效相当，ERMetⅡ总体不良反应发生率较Met呈下降趋势，但差异无统计学意义。

本研究中两组二甲双胍平均最终剂量均达到1500mg/d，治疗12周后HbA1c和FPG均较基线明显下降，组间HbA1c下降幅度、达标率及FPG下降幅度比较，差异无统计学意义，表明ERMetⅡ治疗新诊断T2DM患者的疗效与Met相当。与既往研究[6,7,10,11,12,13,16,17,18]结果一致。

既往研究[6,19]发现，将Met转换成ERMet治疗T2DM患者，发现胃肠道不良反应明显减少。ERMetⅡ是采用渗透泵控释技术制备的控释片，前期研究[14,15]表明，其基本按匀速释放，体外释放具有零级释药特征，释放量能维持降糖疗效，作用时间长，提示其可减少胃肠道反应。本研究结果发现，与Met组比较，ERMetⅡ组总体不良反应、腹泻、腹痛及便秘发生率降低，但差异无统计学意义，与其他随机对照临床试验[10,11,12,13]结果相似。有研究[17,20]分别对T2DM患者观察6个月发现，ERMetⅡ组药物不良反应较Met组减少，差异有统计学意义。本研究结果与之不符可能是观察时间较短。Fujioka等[12]研究显示，ERMet和Met头痛的不良反应差异无统计学意义。而本研究显示，ERMetⅡ组头晕发生率较Met组明显减少（P<0.05）。

综上所述，ERMetⅡ治疗T2DM患者的疗效与Met相当，总体不良反应呈下降趋势，但差异无统计学意义。头晕发生率降低，差异有统计学意义。但因本研究为开放标签和仅12周观察期，尚需进一步研究证实。此外，临床随机对照试验的样本量根据疗效估算，对观察不良反应存在相对不足，故ERMetⅡ的总体不良反应及胃肠道不耐受反应是否优于Met，需进一步大样本研究加以证实。

关联利益声明：本研究受重庆康刻尔制药有限公司支持，本文涉及的所有作者与此均无关联利益。

参考文献：

[3]高洪伟,洪天配,杨文英,等.二甲双胍缓释片的降糖效能及其对胰岛功能和胰岛素抵抗的影响.中国糖尿病杂志,2007,15:711-713.

[9]母义明,纪立农,宁光,等.二甲双胍临床应用专家共识(2018年版).中国糖尿病杂志,2019,27:161-173.

[14]张正宇,梅勇,杨莉,等.渗透泵型与骨架型二甲双胍缓释片在治疗T2DM中的临床疗效及安全性分析.包头医学院学报,2016,02:49-50.

[15]杨婧,齐宪荣.盐酸二甲双胍缓释片释放度及体内体外相关性研究.中国药学杂志,2011,22:1727-1730.

[16]张金苹,杨文英,洪天配,等.二甲双胍缓释片治疗T2DM患者的疗效和安全性的临床研究.中华医学杂志,2007,18:1238-1240.

龚莉琳,胡金波,唐能华,陈书梅,周利平,潘珠玛,向丽华,周庆菊,沈唯薇,张丽,张霓,龙崇荣,梁泽容,谭明红,秦清华,倪银星,范小云,湛斌,徐秋,彭斌,李启富.二甲双胍缓释片Ⅱ治疗新诊断2型糖尿病患者有效性和安全性的多中心､随机对照临床研究[J].中国糖尿病杂志,2020,28(05):336-340.

基金:国家自然科学基金(81800757)