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神经系统疾病应用组胺H3受体反向激动剂的研究现状

2020-07-20 1034 上传者：管理员

摘要：组胺H3受体不仅参与调节脑内组胺的合成、释放与代谢,还能调节其他多种神经递质的释放与代谢。近几十年来,在组胺H3受体拮抗剂的基础上,提出组胺H3受体反向激动剂的概念。目前,已发现的组胺H3受体反向激动剂涉及睡眠-觉醒障碍、认知障碍、抑郁、神经性疼痛等多种神经系统疾病。然而在众多的组胺H3受体反向激动剂相关文献中,组胺H3受体反向激动剂应用的研究进展的综述却较少见。本文通过调研国内和国外文献,重点阐述了组胺H3受体反向激动剂在神经系统疾病中的最新研究进展。

关键词：
反向激动剂
组胺H3受体
觉醒
阿尔兹海默病
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神经系统疾病常常是医学界难题,其中不同疾病之间相互影响[1,2],也增加了治疗的难度。组胺H3受体的反向激动剂,可以拮抗受体的固有活性[3],近年来,发现它可以在睡眠-觉醒障碍、认知障碍、神经性疼痛等多种神经系统疾病中发挥重要作用,提示研究者组胺H3受体反向激动剂的潜在治疗作用,可为许多神经系统疾病提供新的治疗策略。

1、组胺H3受体与反向激动剂

目前已发现的组胺受体有四种亚型,即H1、H2、H3、H4受体,其中组胺H3受体分布于中枢神经和外周神经末梢的突触前膜,在组胺受体激动剂或拮抗剂的作用下,参与调节脑内组胺的释放、合成和代谢,抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素,抑制胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱等过程,进而调节中枢神经系统的诸多神经行为,如学习记忆、饮食行为、睡眠与觉醒等,此外还参与调节呼吸道、胃肠道、心脏等外周器官的功能活动[4]。

反向激动剂是一种能拮抗受体的固有活性的新的药物类型,对受体有亲和力,它选择性与非活性受体结合,不激动受体,而是拮抗其固有活性,产生与内源性激动剂相反的效应[3]。

2、组胺H3受体反向激动剂在神经疾病治疗中的作用

2.1睡眠-觉醒

组胺H3受体反向激动剂GSK189254、JNJ-17216498、MK-3134、PF-03654746都已进入临床试验阶段[5],而组胺H3受体反向激动剂LML134已经在临床试验中用于治疗过度睡眠障碍[6]。Pitolisant也被批准可有效地治疗成人发作性睡病。KOLLB-SIELECKA等[7]认为pitolisant进入血脑屏障,激活组织胺能神经元,释放组织胺,同时在大脑皮层释放其他促进清醒的神经递质,如多巴胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱等,阐明了pitolisant改善睡眠障碍可能的分子机制。而CEP-32215是一种新型有效的、口服可生物利用的组胺H3受体反向激动剂,应用CEP-32215后,显著增加了雄性Sprague-Dawley大鼠脑电图模型中清醒持续时间。睡眠反弹或不良事件(如癫痫活动等)并未在腹腔注射CEP-32215100mg·kg-1中观察到,表明其副作用较少,可接受治疗[8]。上述实验提示CEP-32215可能在治疗多种睡眠障碍中有潜在的用途。

在促觉醒方面,目前研究表明S38093[9]、SUVN-G3031[10]等组胺H3受体反向激动剂效果较好。赵妍等[5]认同当给予thioperamide时,可以增强多睡的猫的大脑皮层激活作用并且延长其清醒时间,该实验即使以小鼠、大鼠和豚鼠为实验模型,结果也与猫的反应相似,并支持组胺H3受体反向激动剂的促觉醒效应是通过激活突触后H1受体来发挥作用的推测。另外部分组胺H3受体反向激动剂存在剂量依赖现象,如S38093已被PANAYI等[9]证实小剂量使用可以促进认知,大剂量则促进觉醒。NIROGI[10]等研究发现,当口服SUVN-G3031时,食欲素B损伤的雄性Wistar大鼠的快动眼睡眠时间减少,认为SUVN-G3031具有显著的促觉醒作用。

2.2改善认知和抑郁行为

研究表明,组胺H3受体反向激动剂可以通过改善记忆、增加神经发生等在改善认知障碍和抑郁样的行为中发挥作用。如dizocilpine(MK-801)可致记忆缺陷,而给雌性C57BL/6J小鼠注射pitolisant有利于改善腹腔注射MK-8010.12mg·kg-1后引起的情景恐惧记忆和反向健忘症,该结果首次证明,pitolisant能有效改善雌性C57BL/6J小鼠的恐惧状态,进一步提示其潜在的治疗认知障碍的价值[11]。

基于以上实验现象,许多学者对其改善认知作用进行了分子机制的研究。GUILLOUX等[12]研究发现S38093的慢性治疗可增加成人海马神经的发生,进而为改善年龄相关认知缺陷提供新策略。在另一项实验中PROVENSI等[13]发现ABT-239通过完整的组胺能神经系统,使小鼠大脑皮层和海马的糖原合成酶激酶3β磷酸化,进而发挥促进认知作用。上述实验提示组胺H3受体反向激动剂发挥作用可能与海马功能有关。

在抑郁行为方面,研究发现组胺H3受体调控第二信使的水平,影响小胶质细胞吞噬趋化与分泌细胞因子的功能。当小胶质细胞异常兴奋,组胺H3受体反向激动剂通过拮抗H3受体的固有活性来调控该细胞,这一作用在神经精神疾病,如脑缺血、阿尔兹海默症(Alzheimer'sdisease,AD)中产生了有益的影响,如LIDA等[14]发现JNJ10181457可减少脂多糖诱导的小胶质细胞促炎因子上调,参与调控小胶质细胞的功能,也可改善抑郁样的行为。

2.3神经镇痛

组胺H3受体的作用也表现在中枢神经系统神经元的痛觉传导途径上。CHAUMETTE等[15]认为S38093是一种新型的H3受体反向激动剂,它在链曲菌素诱导的糖尿病神经病变模型中表现出显著的镇痛作用。研究发现S38093可能通过蓝斑上α2肾上腺素能受体发挥脱敏作用,并在神经性疼痛,特别是奥沙利铂(oxaliplatin)慢性给药后引起的神经病变中表现出疗效较好的镇痛和抗痛觉过敏作用。并与加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)的模型比较,发现S38093的镇痛作用与加巴喷丁和普瑞巴林相似,可以作为神经镇痛的临床候选药物。

3、组胺H3受体反向激动剂的其他作用

组胺H3受体反向激动剂还可用于治疗精神分裂症或作为批准的抗精神病药物的辅助药物,研究发现它在改善体重,调节谷氨酸、多巴胺的释放,治疗AD中也发挥一定的作用。KOTANSKA等[16]研究pitolisant在肥胖症CD-1小鼠模型中的作用,发现pitolisant可降低肥胖症CD-1小鼠体重、甘油三酯水平,提高葡萄糖耐量。

过度释放的谷氨酸参与许多病变的发病机理,如脑缺血、帕金森病等,LU等[17]研究发现ciproxifan作用于海马突触前受体抑制成年雄性Sprague-Dawley大鼠谷氨酸的释放,提示ciproxifan在神经精神疾病治疗中的潜在临床价值。此外,MENA-AVILA[18]等研究发现clobenpropit通过抑制[3H]-多巴胺转运,降低6-羟基多巴胺对成神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的细胞毒性。在另一项关于clobenpropit的实验中,PATNAIK等[19]观察了BF2649和clobenpropit对β淀粉样肽输注诱导的AD病变大鼠模型的作用,首次证实阻断H3受体并激活H4受体有利于AD病变的治疗。

4、讨论

近年来,组胺H3受体反向激动剂在临床应用中有很大的发展潜能,目前表明它可有促进觉醒,改善认知和抑郁行为,神经镇痛,治疗AD等作用,其中pitolisant、LML134已应用于临床治疗睡眠障碍,效果良好。在帕金森病等神经精神疾病的治疗方面,组胺H3受体反向激动剂ciproxifan表现出了潜在疗效,对于一些重要的神经递质如谷氨酸、多巴胺等的调控,ciproxifan和clobenpropit有抑制作用,提示组胺H3受体反向激动剂对组胺以外的神经递质起到了调节作用,从而参与调控神经系统功能,进一步提示组胺H3受体反向激动剂在神经系统疾病中的应用有待深入探究。

参考文献：

[3]于瑞红,曹永孝.正确理解反向激动剂[J].医学争鸣,2016,7(2):52-54.

[4]王欢,郑志兵,李松.组胺H3受体拮抗剂的研究进展[J].国际药学研究杂志,2012,39(6):455-459,463.

[5]赵妍,林建生.中枢组织胺H3受体在睡眠-觉醒调节中的功用及作为治疗睡眠障碍药物干预靶点的依据[J].生理科学进展,2014,45(1):7-15.

马艳秋,卢逸,江平.组胺H_3受体反向激动剂在神经系统疾病中应用的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2020,36(12):1736-1738+1742.