甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤[1],其发病率呈逐年上升趋势[2],尤以女性居多。由于发病人群及手术部位的特殊性,患者对术后美观问题尤为重视。腔镜技术于1996年首次应用于甲状旁腺次全切除术,至2001年Micooli等在腔镜辅助下完成首例甲状腺微小乳头状癌手术,使得腔镜甲状腺手术的适应证不单纯局限于良性病变,并且已实现术中择区淋巴结清扫[3]。随着腔镜甲状腺手术适应证的不断扩大,其治疗甲状腺癌的可行性及安全性存有一定争议。我国国内胸前入路(包括胸乳入路及全乳晕入路)是公认的、首选的颈外途径[4],因此本文选取胸前入路腔镜手术与传统开放手术治疗甲状腺癌的临床研究,从Meta分析的客观角度评价两种手术入路方式的临床疗效及安全性。

1、资料与方法

1.1文献检索

检索Pub Med、Em base、Web of Science、Cochrane Library数据库,检索时间限定为建库至2020年3月。应用主题词与关键词进行搜索,根据数据库特点制定检索式。英文检索词:"Thyroidcancer"或"Thyroidectomy"或"Papillarythyroidcancer"和"endoscopy"或"endoscopicsurgery"或"minimallyinvasive"或"Breastapproach"或"Chest-breastapproach"。收集相关公开发表的原始文献,并追加纳入文献的参考文献。

1.2纳入标准

(1)研究对象:术前针吸确诊或术中冰冻病理结果确诊为甲状腺癌;(2)研究类型:随机临床试验或非随机临床试验;(3)干预措施:腔镜甲状腺切除术采用胸前入路,包括胸乳入路与全乳晕入路;开放甲状腺切除术采用传统颈前开放入路;(4)结局指标:研究结果包含两项及以上结局指标。

1.3排除标准

(1)未设置对照组;(2)描述性研究、临床个案报道、经验总结等;(3)重复发表、数据无法提取、数据有误的文献。(4)结局指标纳入过少。(5)非英文文献。

1.4结局指标

(1)主要结局指标:淋巴结清扫数量、术后并发症、复发率;(2)次要结局指标:术中出血量、术后引流量及时间、手术时间、住院时间、疼痛评分;

1.5数据的收集与提取

首先,由两位评价者分别独立使用上述检索方法检索主要文献库,汇总后去除重复文献;然后分别阅读文献标题与摘要,排除明显不符合纳入标准的文献;最后分工精读文献,最终纳入符合本研究的文献。两名评价者分别独立提取数据,包括文献发表时间、作者姓名、手术入路、结局指标等。

1.6统计学处理

使用RevMan5.3软件用于Meta分析。数值变量采用均数差、分类变量采用相对危险度为效应指标,各效应量均给出其点估计值及95%CI。HigginsI2用以评估异质性,超过50%时表示有显著异质性。如果异质性检验结果无统计学意义(P>0.05,I2<50%)则采用固定效应模型进行疗效合并分析;如果异质性检验结果有统计学意义,则采用随机效应模型进行疗效合并分析,并尽量找出异质性来源。因纳入文献不足10篇,因此不适于漏斗图评价偏倚程度。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1文献检索结果

根据以上检索方法,初步获得文献785篇,手动检索增加1篇;通过查重剔除重复文献632篇;阅读题目及摘要文献154篇,排除不符合要求的文献143篇,详读全文11篇,最终纳入8篇文献[5,6,7,8,9,10,11,12],涉及1174例患者。见图1。

2.2基本特征及质量评价

符合纳入标准的8篇文献均来自亚洲中国,发表年份为2015～2019年,其中胸乳入路3篇,全乳晕入路5篇。由于干预方式为手术治疗,均为非随机对照试验,选用Downsandblack评分[13,14]评估纳入文献质量,等级分别为:极好(26～28);好(20～25);一般(15～19);差(≤14);两名评价员独立评价纳入文献后评分均>20分,因此认为本研究纳入文献质量较好。文献特征表及质量评分见表1。

表1文献特征表

2.3Meta结果分析

2.3.1术中观察指标

7篇文献对比了手术时间,共1076例患者,异质性检验I2>50%,P<0.01,采用逐一排除文献法进行敏感性分析后无明显改变,因此采用随机效应模型。Meta分析结果显示,ET组手术时间长于OT组,差异有统计学意义[MD=54.51,95%CI(40.02,68.99),P<0.00001]。见图2。

图2两组手术时间的meta分析

4篇文献对比了淋巴结清扫数量,共375例患者,异质性检验I2=0,P=0.71,采用固定效应模型。Meta分析结果显示,ET组与OT组术中淋巴结清扫数量差异无统计学意义[MD=-0.38,95%CI(-0.90,0.14),P>0.05]。见图3。

图4两组术中出血量的meta分析

5篇文献对比了术中出血量,共942例患者,异质性检验I2=99%,P<0.00001,采用逐一排除文献法进行敏感性分析后无明显改变,采用随机效应模型。Meta分析结果显示,ET组与OT组术中出血量差异无统计学意义[MD=-0.67,95%CI(-11.65,10.31),P>0.05]。见图4。

2.3.2术后观察指标

4篇文献对比了住院时间,共878例患者,异质性检验I2=66%,P=0.03,采用逐一排除文献法进行敏感性分析后无明显改变,采用随机效应模型。Meta分析结果显示,两组住院时间差异无统计学意义[MD=0.16,95%CI(-0.09,0.41),P>0.05]。见图5。

图5两组住院时间的meta分析

2篇文献记录了术后疼痛评分,共155例患者,异质性检验I2=0,P=0.79,采用固定效应模型。Meta分析结果显示,ET组与OT组在患者疼痛感知方面差异无统计学意义[MD=-0.26,95%CI(-0.62,0.10),P>0.05]。见图6。

图6两组术后疼痛的meta分析

5篇文献对比了术后引流时间,共674例患者,异质性检验I2=96%,P<0.00001,采用逐一排除文献法进行敏感性分析后无明显改变,采用随机效应模型。Meta分析结果显示,ET组术后引流时间长于OT组,差异有统计学意义[MD=1.08,95%CI(0.20,1.96),P<0.05]。见图7。

图7两组术后引流时间的meta分析

6篇文献对比了术后引流量,共980例患者,异质性检验I2=97%,P<0.00001,采用逐一排除文献法进行敏感性分析后无明显改变,采用随机效应模型。Meta分析结果显示,ET组术后引流量多于OT组,差异有统计学意义[MD=38.97,95%CI(13.29,64.64),P<0.05]。见图8。

图8两组术后引流量的meta分析

2.3.3并发症

两组甲状旁腺损伤、喉返神经损伤、喉上神经损伤、淋巴瘘、皮下血肿发生率差异均无统计学意义,见表2。其中赵群仔等[9]的研究中,两组发生永久性低钙血症(ET组1/48vs.OT组5/258)、永久性声嘶(ET组1/48vs.OT组6/258)。

表2并发症合并效应量

3篇研究纳入了切口感染,ET组发生率为0/138,OT组为1/323。4篇文献记录了术后手术止血情况,其中ET组1/173,OT组0/142。Tan等[5]的研究中报道了气管瘘的发生(ET组1/34vs.OT组0/30)。

2.3.4随访复发率

6篇文献记录了复发情况,仅赵群仔等[9]的研究中报道OT组复发率约为3%(8/258),ET组约为4%(2/48),其他研究入组患者术后均未复发。

2.4敏感性分析及发表偏倚

手术时间、术中出血、住院时间、术后引流、甲状旁腺损伤发生率异质性较高,逐一排除文献后,异质性无明显改变,认为结果稳健,分析其异质性与术者操作、术前准备、肿瘤大小与位置等特性相关。纳入文献不足10篇,因此无法使用漏斗图评估发表偏倚。

3、讨论

3.1两种手术入路的疗效与安全性

甲状腺癌的腔镜手术适应证为癌组织未侵犯邻近器官的分化型甲状腺癌(肿瘤直径≤2cm),同时有美容需求的患者。随着腔镜技术的不断发展,手术适应证也在不断扩大,但争议一直存在,尤其颈部淋巴结转移或存在解剖变异的患者。近年,国内外开展了许多相关研究,本文通过搜索主要医学英文数据库,纳入质量较好的研究文献,进行回顾性及系统性的荟萃分析。

本研究结果显示,ET(胸前入路)手术时间明显长于OT,这与前期皮下隧道的准备、术中控制出血及淋巴结清扫、术者经验技巧、分离解剖部位等密切相关,建议充分的解剖以保证良好的手术空间,这是根除甲状腺癌、减少术后并发症的必要条件[15]。ET组术后引流量及引流时间均超过OT组,与此前研究结果一致[16],但两种术式住院时间差异无统计学意义。

纳入文献仅两篇报道术后疼痛评分,合并分析发现两者差异无统计学意义。既往研究报道不一,部分学者认为腔镜甲状腺手术范围较大、手术时间长,可能导致术后疼痛;也有学者认为,术后疼痛与手术范围无关,而是取决于手术分离层[17,18,19]。作者在临床中观察到,相较传统颈前开放手术,腔镜手术后患者疼痛感觉较轻,可能因腔镜充分发挥了其放大作用,术中可精确辨认解剖结构,一定程度上降低了神经、血管等副损伤发生率,其次,患者可减少因手术所致的颈部异物感,女性患者效果明显。

淋巴结清扫数量争议较大,有学者认为腔镜手术在淋巴结清扫中存在盲区,同时由于操作空间有限,具有清扫不彻底的风险[1]。以往结果显示,内镜下淋巴结清扫数量少于开放手术[20,21]。本研究对比了胸前入路与开放手术的淋巴结清扫数量,结果显示两种术式差异无统计学意义,与最新一项纳入中韩两国研究的Meta分析结果相同[16],并且散在的最新研究也多有支持论证[22,23]。2017版《分化型甲状腺癌颈侧区淋巴结清扫专家共识》[24]不主张行预防性颈侧区淋巴结清扫,但对已证实有颈侧区淋巴结转移的患者建议行淋巴结清扫,并建议清扫Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb区淋巴结,Ⅱ(Ⅱa)、Ⅲ、Ⅳ区是可接受的最小颈侧区淋巴结清扫范围。相较开放手术,腔镜下行颈侧区淋巴结清扫的难度有所加大,但随着腔镜技术的不断发展及术者技术水平的不断提高,腔镜下淋巴结清扫已达到与开放手术相同的效果。

喉返神经麻痹与低钙血症是甲状腺手术的主要并发症。此前全内镜辅助与开放手术对比的Meta分析在两者并发症发生率方面呈现矛盾[16,25],而本荟萃分析结果显示,两者差异无统计学意义,仅赵群仔等[9]的研究报道了永久性低钙血症与声嘶,其余均为短暂性损害。本研究认为,腔镜下可清晰显示甲状旁腺,借助其可视化技术与放大倍率,熟练的外科医生可轻松暴露喉返神经,但超声刀造成的热损伤也可能对喉返神经造成损伤;同样淋巴瘘、皮下血肿发生率差异也无统计学意义;但Tan等[5]的研究中ET组发生1例气管瘘,宫毅等[10]的研究中ET组出现1例需手术干预止血的患者,其余研究未发生,推测与术者经验、患者解剖特性相关,通过术者技术水平的提高、良好的术前准备可进行风险规避。ET(胸前入路)组切口感染率小于OT组,与“L”形切口或较长低位弧形切口相比,胸前入路组切口小且汗腺少,部位与外界也相对不开放,相较其他入路更利于切口愈合,并更具美观效果。

外科手术干预肿瘤需高度关注复发率。研究结果显示,两者复发率差异无统计学意义,与既往研究结果一致[16,25]。但甲状腺乳头状癌的进展缓慢,十年生存率超过90%,因此纳入研究的随访时间相对短暂,解释结果需更加谨慎,需要长期的随访评估进一步验证。

3.2研究局限

(1)纳入的研究均为非随机对照试验,可能存在较高的选择偏倚等。(2)研究均在中国进行,研究结论可能局限于亚洲人种。(3)部分结局指标异质性偏高导致结局不稳定。(4)腔镜手术可能伴发CO2皮下分离所致的高碳酸血症等并发症无法对照。(5)公认的用于研究此类结果的工具很少,难以评估美容结果与生活质量。

总之,根据目前已有证据可认为经胸前入路腔镜甲状腺手术与传统开放手术治疗甲状腺癌同样安全、有效。在患者病情、术者能力允许的情况下,对于具有强烈美观需求的甲状腺癌患者,经胸前入路腔镜手术可视为首选。

作者贡献:季双双、龙思丹进行文献查阅、筛选文献、提取资料、统计、论文写作;田明、孙萍进行筛选文献、提取资料;田明负责文献质量评价、论文修改;王广进行研究设计、质量控制。

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