髋关节疾病是临床上常见的一类关节疾病，多发于中老年人群体，其中髋部骨折发生率最高，易造成行动不便，严重影响患者的生活质量。髋关节置换术是目前最常用的治疗手段，而深静脉血栓是THR最为常见的并发症，THR术后应首要预防其发生。有研究显示，THR术后DVT的发生率为50%[1]。预防THR术后DVT的发生主要采用临床手段、物理疗法或药物预防，其中临床常用于预防和治疗的药物为抗血小板药物和抗凝血药物。

吲哚布芬是目前唯一可逆的选择性多靶点的抗血小板药物，其出血风险低，出血后易止血，不良反应轻微。有研究证实，吲哚布芬具有抗血小板和抗凝血因子两种作用机制[2]，可发挥双重抗栓机制预防DVT的形成。低分子肝素是临床常用的抗凝血药物，生物利用度高，药效强，不需要对凝血功能进行监测，安全性较高。2008年美国胸科医师学院指南[3]提出吲哚布芬无论是生化功效还是临床有效性方面都与标准剂量的LMWH具有可比性。

目前，未见文献报道关于吲哚布芬和LMWH预防术后DVT的药物经济学评价，缺乏安全、有效、经济三要素的综合评价结果。本研究基于我院的一项随机对照试验数据，利用成本效果分析和决策树模型对吲哚布芬和LMWH预防THR术后DVT进行药物经济学评价，以期为吲哚布芬和LMWH在临床上术后抗凝的选择提供参考依据，促进临床合理用药，提高患者生活质量，减轻患者经济负担。

1、资料与方法

1.1资料来源

本研究以我院开展的比较吲哚布芬与LMWH在骨科实施THR术后DVT形成的RCT为基础进行药物经济学评价。选取2017年1月1日～2018年1月1日就诊于骨病科并收治入院，需行THR并于术后实施抗凝预防的患者213例为研究对象，采用抽签法将患者随机分为试验组和对照组，试验组106例，对照组107例。试验组患者年龄为23～80岁，中位年龄为53岁，男性65例，住院天数9～29d，中位住院天数为14d，农民82例，城镇职工24例，患者手术侧别分别为左侧43例、右侧45例、双侧18例;对照组患者年龄为17～79岁，中位年龄为53岁，男性68例，住院天数10～36d，中位住院天数为15d，农民84例，城镇职工23例，患者手术侧别分别为左侧51例、右侧48例、双侧8例。两组患者年龄、性别、住院天数、职业类型、手术侧别等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究已获得医学伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准

(1)年龄18～85岁，体质量>55kg，男女不限;(2)因各种原因行髋关节置换手术的患者;(3)VTE风险评估≥3分且≤15分[4];(4)无下肢血管疾病史并通过术前彩色多普勒检查双下肢DVT(-);(5)患者已签署知情同意书。

1.2.2排除标准

(1)既往发生过血栓;(2)血小板<100×10[9]·L-1;既往有血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、血友病、地中海血小板减少症的患者;(3)存在凝血功能障碍者;(4)恶性肿瘤患者;(5)孕期或哺乳期妇女;(6)合并严重心脏病、恶性高血压、严重心律失常者;(7)当前有活动性溃疡或消化道出血病史者;(8)合并严重肝、肾功能损害[ALT或AST水平>2.5倍正常值上限，血肌酐>1.25倍正常值上限，肌酐清除率(Ccr)<80ml·min-1];(9)需长期服用华法林、肝素等抗凝药物的患者;(10)既往对吲哚布芬、LMWH有过敏史者;○11重度心力衰竭者;○12研究者认为不宜入选的患者。

1.3干预措施

试验组术后服用吲哚布芬片(杭州中美华东制药公司，规格:200mg，批号:H20163311)，术后12h内给予吲哚布芬200mg,po,bid，早晚服药，用药周期为35d;当在第(7±3)天行彩色多普勒检查(双下肢)发现有DVT时，给予吲哚布芬300mg,po,bid，早晚服药，直至吲哚布芬总用药周期为35d。对照组术后给予低分子肝素钙注射液(河北常山生化药业股份有限公司，规格:4100XaIU/支，批号:F402170105)，术后12h内给予LMWH4100XaIU,ihqd，用药周期为35d。当在第(7±3)天行彩色多普勒检查(双下肢)发现有DVT时，给予LM-WH4100XaIU,ih,bid，直至LMWH总用药周期为35d。

1.4研究方法

1.4.1

研究角度患者角度。

1.4.2模型结构

采用决策树模型作为模型结构，评价结局是THR术后短期内抗凝药物预防DVT的生命质量和医疗总成本之间的经济性。模型共包括4个分支，由决策节点分出两个分支，分别表示吲哚布芬和LMWH两种药物预防THR术后DVT生成的治疗方案，每个方案之后，由机会节点引出两个分支，分别表示有无DVT生成。模型时间跨度为35d。具体模型结构见图1。

图1两种药物预防THR术后DVT的模型结构

1.4.3模型参数

1.4.3.1成本

从患者角度出发，治疗总成本=直接医疗成本+直接非医疗成本+间接成本+隐性成本。由于直接非医疗成本和隐性成本主观意识较强，差异较大，对结果影响大，故只考虑直接医疗成本和间接成本。不进行贴现。

(1)医疗成本。直接医疗成本分别统计两组患者术后35d内的彩色多普勒彩超检查成本、血凝分析成本、吲哚布芬和LMWH的药品成本。行THR的患者在术后第7天行彩色多普勒彩超和血凝分析，若患者形成血栓，则在14d,21d,35d分别行彩色多普勒彩超和血凝分析检查;若患者未形成血栓，则在21d,35d分别行彩色多普勒彩超和血凝分析检查。吲哚布芬和LMWH根据患者DVT发生情况进行剂量调整。价格以我院2017年零售价格为准，彩色多普勒彩超价格为840元/次，血凝分析价格为208元/次，吲哚布芬片价格为14.07元/片，LMWH价格为47.88元/支。

(2)间接成本。患者按家陪一人计算，时间成本和劳动力损失成本按河北省2017年人均收入(按人均日收入×住院天数)计算。根据河北省人力资源和社会保障厅通知[5],2017年河北省城镇非私营单位就业人员年平均工资为63036元，即人均日收入为173元/d;全省城镇私营单位就业人员年平均工资为38136元，即人均日收入为104元/d。因此，若患者来源于农村，则人均日收入为104元/d，若患者来源于城市，则人均日收入为173元/d。

1.4.3.2效果

患者行THR术后的效用值及术后形成DVT状态的效用值来源于文献，分别为0.94和0.81[6]。质量调整生命年等于实际的生存年数乘以这段时间内各个健康状态的效用值，即35d乘以术后35d内的效用值。公式如下:QALY=[d1×0.94+(35-d1)×0.81]/365。d1表示35d内未患DVT的天数。

1.4.3.3概率

概率值为患者的临床效果观察指标，即双下肢DVT发生率。判断标准:根据彩色多普勒彩超和血凝分析检查结果判定，彩超提示为肌间静脉血栓为DVT发生。

1.4.4评价方法

本研究基于决策树模型对两种干预措施预防THR术后DVT进行成本效果分析，以增量成本效果比作为判断标准。ICER值与意愿支付值比较判断干预措施的经济性。根据WHO推荐:当ICER<3倍人均国内生产总值时，该治疗方案具有成本-效果性;反之，该方案不具有成本-效果[7]。2017年我国3倍人均年GDP为143955元，即为本研究设定的WTP阈值。

1.4.5敏感性分析

对模型参数试验组和对照组未发生DVT的医疗总成本和发生DVT的医疗总成本、各健康状态的QALY值、概率值进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析。假设各项成本的的上下波动范围为20%,QALY值的上下波动范围为0.02，概率值的变动范围为20%。

1.4.6统计分析

采用SPSS25.0软件进行统计分析。定量资料使用Shapiro-Wilk法进行正态性检验，正态资料采用±s表示，非正态资料使用中位数(四分位数间距)表示，即M(Q);计数资料n或%进行描述。计数资料组间比较采用χ2检验;计量资料正态分布组间比较采用F检验，非正态分布组间比较采用Willcoxon秩和检验。所有假设检验均为双侧检验，正态性检验α=0.10，其他假设检验α=0.05。

利用TreeagePro2011软件构建决策树模型，进行模型参数的设定，计算ICER，并和WTP进行比较;通过设定各参数的变动范围，进行敏感性分析。

2、结果

2.1两组患者医疗总成本比较

两组患者药品成本的差异有统计学意义(P<0.01)。两组患者医疗总成本比较，不论是患者术后发生DVT，还是未发生DVT，试验组的医疗总成本都低于对照组。见表1。

表1两组患者各项成本比较[n,M(Q)]

2.2两种健康状态的QALY值

行THR术后发生DVT的患者35d内的QALY值为0.0798，未发生DVT的患者35d内的QALY值为0.0901。

2.3临床疗效比较

试验组发生DVT16例，发生率为15.09%;对照组DVT26例，发生率为24.03%。两组的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4成本效果分析

经TreeagePro2011软件计算，试验组的医疗总成本低于对照组，效果优于对照组。ICER为负值，-1369634元/QALY，见表2。两组的ICER值远远低于WTP，说明试验组预防THR术后DVT发生，相比对照组更具有成本效果优势。

表2两组患者治疗的成本效果分析

2.5敏感性分析

2.5.1单因素敏感性分析

由飓风图结果可知，对结果影响最大的是未发生DVT的THR术后状态的QALY值，其他因素对结果影响都很小，并且该研究结果稳健性较好，在各个参数的取值变化范围内，研究结局未发生反转。见图2。

图2两组治疗的单因素敏感性分析飓风图

2.5.2概率敏感性分析

采用蒙特卡洛模拟的方法，模拟1000个的马尔可夫队列，验证参数不同变化动范围下的结果差异。由图3可知，当WTP值为143955元时，试验组方案被患者接受的概率为60%，对照组方案可被患者接受的概率为40%，结果支持吲哚布芬相对LMWH更具有成本效果优势。由图4可知，不论WTP如何变化，吲哚布芬预防THR术后DVT，成本效果可接受度都优于LMWH，结果支持吲哚布芬更具有成本效果优势。

图3两组治疗的增量成本效果散点图

图4两种方案的成本效果可接受曲线

3、讨论

THR是伴有中度至重度持续性的关节疼痛和功能障碍的骨性关节炎、股骨头坏死、股骨颈骨折等疾病的主要治疗方法[8]，术后需要使用抗菌药物、抗凝药物、镇静止痛药等进一步治疗。其治疗费用较高，给患者家庭、医保及社会带来了沉重的经济负担。临床上利用药物经济学评价选取合理的药物治疗能加速康复、减少住院时间并减轻患者的治疗费用。LMWH、吲哚布芬等是围手术期经常使用的抗凝药物。《中国血栓性疾病防治指南》[9]中指出，关节置换手术、髋部骨折手术等患者可使用小剂量LMWH抗凝治疗。胡鸿鹏等[10]研究了吲哚布芬预防老年患者THR术后DVT的安全性和有效性，结果表明吲哚布芬能有效降低患者围手术期DVT发生率，且不显著增加患者的出血风险。

目前，对于抗凝药物的研究主要集中安全性、有效性方面，对于LMWH和吲哚布芬用于骨科围手术期的抗凝治疗缺少药物经济学研究。本研究采用了成本效果分析方法，综合评价了吲哚布芬与LMWH预防THR术后DVT的安全性、有效性、经济性。结果显示，吲哚布芬的DVT发生率低于LMWH，总有效率较高，吲哚布芬药品成本、间接成本、总医疗成本均低于LMWH，且药品成本的差异有统计学意义，说明药品成本是吲哚布芬总成本降低的主要因素。吲哚布芬和LMWH比较的ICER值为-1369634元/QALY，两方案的ICER值远远低于WTP阈值，即3倍人均年GDP(143955元);单因素敏感性分析表明对结果影响最大的是未发生DVT的THR术后状态的QALY值，其他因素对结果影响较小;概率敏感性分析表明在WTP阈值时，患者接受吲哚布芬的概率比接受LMWH的概率大，表明吲哚布芬是绝对优势方案。但是，本研究存在样本量少，观察时间短，效用值来源于国外人群等局限性，后续需要更进一步的研究验证此结果。

综上，吲哚布芬预防THR术后DVT发生，相比LMWH更具有成本效果优势。

参考文献：

[1]王利,袁宏,哈巴西·卡肯,等.利伐沙班在人工关节置换术后深静脉血栓预防中的应用研究[J].新疆医科大学学报,2015,38(8):991-995.

[5]河北省人力资源和社会保障厅.关于公布2017年全省城镇非私营单位在岗职工平均工资和全省企业离退休人员月平均养老金等有关数据的通知[EB/OL].(2018-06-04)[2019].

[8]上官智勇,张慧军.人工髋关节置换术治疗老年性股骨颈骨折临床疗效分析[J].基层医学论坛,2019,23(10):1378-1380.

[9]《中国血栓性疾病防治指南》专家委员会.中国血栓性疾病防治指南[J].中华医学杂志,2018,98(36):2861-2888.

[10]胡鸿鹏,刘泽明,高勇岗,等.吲哚布芬预防老年髋关节置换术后下肢深静脉血栓的临床研究[J].中华老年骨科与康复电子杂志,2019,5(1):19-24.

刘国强,高胜男,郭素景,刘洋,王晓丽,康朔,刘佳.吲哚布芬和低分子肝素预防髋关节置换术后深静脉血栓的成本-效果分析[J].中国药师,2020,23(07):1379-1382.