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绒毛膜下血肿应用补肾活血中药复方联合西药治疗的临床疗效

2020-07-20 453 上传者：管理员

摘要：目的：补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿的疗效。方法：检索补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿的国内外公开发表的随机对照试验(RCT)，文献来源包括:万方数据库、维普数据库(VIP)、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CMB)、CochraneLibrary、Medline、EMBase、Pubmed，检索时间为建库至2018年10月。按Meta分析的要求对检索到的文献进行质量评估，运用ReviewManager5.3软件进行异质性检验并计算各指标的相对风险度(RR)值和95%可信区间(CI)。结果：共纳入相关文献15篇，1306例受试对象。Meta分析结果显示:补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿的总有效率优于单纯西药组[RR=1.22,95%CI(1.16,1.29),Z=7.10,P<0.01]，但绒毛膜下血肿消失的时间[SMD=-2.19,95%CI(-3.17,-1.22),P<0.0001]、阴道流血时间[WMD=-1.96,95%CI(-4.22,0.30)]两组间比较差异无统计学意义(P=0.09)。结论：补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿较西药效果好，但仍需大样本、高质量研究来进一步证实。

关键词：
先兆流产并宫腔积血
绒毛膜下血肿
补肾活血
随机对照试验
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绒毛膜下血肿是指绒毛膜板与底蜕膜分离出血，使血液积聚在绒毛膜与底蜕膜之间形成血肿[1]。其病因及发病机制尚不明确。有学者认为妊娠早期胎膜外层绒毛膜向蜕膜侵入过程中，由于母体免疫失衡，保护性细胞因子表达受抑制，损伤性细胞因子过度表达，导致蜕膜血管凝血功能异常;同时绒毛外层的合体滋养细胞释放大量蛋白水解酶，引起蜕膜血管破裂，导致蜕膜和绒毛膜之间出血，最终形成积血、胎膜剥离[2,3,4]。国内外的部分研究结果显示，SCH与不良妊娠相关。OGAWAM等[5]在研究SCH与无血肿存在的先兆流产的过程中发现SCH可导致流产或早产。NORMANSM等[6]认为，小于妊娠33周的SCH患者会增加胎盘早剥、早产的风险，但不会增加其他不良妊娠结局的风险。SUKURYE等[7]研究结果显示，SCH可增加妊娠前20周阴道出血和先兆流产患者的流产风险。目前国内外尚无治疗指南推荐。一些研究随机对照试验研究显示，补肾活血中药复方联合西药治疗SCH效果较好。但其中多数研究样本较小，活血化瘀中药在安胎中使用存有争议，本研究旨在为补肾活血中药复方联合西药治疗SCH提供循证依据，系统评价活血化瘀类药物在安胎中的有效性和安全性。

1、资料与方法

1.1文献纳入标准

1.1.1研究类型

随机对照试验。

1.1.2研究对象

符合西医诊断标准:参考谢幸、孔北华主编第9版《妇产科学》中早期先兆流产的诊断标准;SCH诊断标准:经超声检查见无回声或低回声的液性暗区包围着部分妊娠囊，暗区常呈月牙形，诊断宫腔积血，并测量血肿两条垂直线，长×宽计算;自愿住院安胎;无年龄、孕周限制。

1.1.3干预措施

试验组采用补肾活血中药复方联合西药孕激素或人绒毛膜促性腺激素治疗，对照组用西药孕激素或HCG治疗。

1.1.4观察指标

疗效标准:治愈:自觉症状消失，阴道流血止，B超示胎儿存活，宫腔暗区消失;显效:自觉症状改善，阴道流血减少，B超示胎儿存活，宫腔暗区面积较前缩小;无效:临床症状未见改善或者加重转为难免流产，阴道流血不止，宫腔暗区面积未见缩小或者继续增大。

1.2文献排除标准

非随机对照试验;发表文献为摘要，无法取得具体原始数据的研究;原文不规范，有明显错误;无对照组或对照组不符合要求的临床研究;动物实验论文、个案报道、专家经验、综述和总结;重复的期刊或会议论文。

1.3检索方法

检索建库至2018年10月国内外公开发表的文献。文献来源包括:万方数据库、维普数据库(VIP)、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CMB)、Cochrane Library、Medline、EMBase、Pubmed。关键词:补肾活血和绒毛膜下血肿、先兆流产合并宫腔积血。

1.4纳入资料的筛选

两名人员分别独立进行文献筛选，纳入资料后双双核对，筛选过程中出现分歧，则通过第三方参与讨论解决。

1.5质量评价

根据Cochrane协作网提供的RCT偏倚风险评估工具评价纳入文献质量，由此来评定纳入文献的随机方法、是否采用盲法、是否分配隐藏、结果数据是否完整、选择性报道研究结果和其他偏倚来源。对纳入文献，由两位评价者独立进行方法学质量评价，当遇到分歧时，应由第三者介入讨论解决。

1.6统计学处理

采用Revman5.3软件进行数据分析。根据异质性检验结果采用相应效应模型进行合并统计量估计。各临床实验的异质性检验采用卡方(χ2)检验，若异质性检验结果为P<0.1时，各研究结果间异质性有统计学意义，选用随机效应模型进行数据合并，若异质性检验结果为P>0.1时，则各研究结果间异质性无统计学意义，选用固定效应模型进行数据合并。统计分析计数资料用相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)表示，连续变量的计量资料采用权重的均差(WMD)及其95%CI表示，当采用不同量衡单位的结果资料时，则选择标化均数差值(SMD)及其95%CI。

2、结果

2.1文献检索结果

共检索到相关文献319篇，经筛选后，纳入15项研究，包括1306例研究对象。文献筛选流程见图1。

图1纳入研究的文献筛选流程

2.2纳入研究的一般特征

共纳入1306例受试对象，其中试验组为补肾活血中药复方联合西药，纳入706例，对照组为单纯使用西药，纳入600例。最小样本量17例，最大样本量81例。结果见表1。

表1纳入研究补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿文献的一般特征

2.3纳入研究的质量评价

采用Cochrane偏倚风险评价工具评价纳入研究质量，纳入研究15篇文献，其中有3篇文献具体描述了随机序列产生的方法，所有的研究都没有说明是否采取盲法研究和采取何种隐藏手段。所有研究报道数据完整，无数据脱落现象，不清楚是否有选择性报道，不清楚是否有其他偏倚。结果见图2、图3及表2。

表2纳入研究补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿文献的质量评价

图2补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿文献的风险偏移比例图

图3补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿文献的质量评价总图

2.4Meta分析结果

2.4.1有效率分析

纳入所有RCT研究中，Meta分析发现各研究之间存在同质性(c2=9.32,P=0.81,I2=0%)，因此采用固定效应模型合并效应量RR，提示两组间比较具有统计学差异(Z=7.10,P<0.00001)，总体效应值RR=1.22,95%CI(1.16,1.29)，故可认为补肾活血中药复方联合西药治疗SCH的临床疗效要优于单纯西药组。结果见图4。

图4补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿文献总有效率的Meta分析

2.4.2绒毛膜下血肿消失的时间分析

其中有4项RCT研究[8,14,17,18]比较了SCH消失的时间，异质性检验显示组间差异较大(χ2=23.67,P<0.0001,I2=87%)，故采用随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，SMD=-2.19,95%CI(-3.17,-1.22)，故可认为与单纯西药组相比，补肾活血中药复方联合西药组治疗SCH可以明显缩短血肿消失的时间，差异有统计学意义(P<0.0001)。结果见图5。

图5补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿文献中SCH消失时间的Meta分析

2.4.3阴道流血时间

其中有5项RCT研究[14,15,17,18,21]进行了阴道流血时间比较，异质性检验显示，组间差异较大(χ2=222.76,P<0.00001,I2=98%)，故采用随机效应模型进行合并效应量。Meta分析结果显示，WMD=-1.96,95%CI(-4.22,0.30)，故可认为补肾活血中药复方联合西药组与单纯西药组比较，阴道流血时间差异无统计学意义(P=0.09)。结果见图6。

图6补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿文献中阴道流血时间的Meta分析

2.5发表性偏倚

通过绘制漏斗图，分析临床研究资料的分布形态，判断是否存在发表偏倚。漏斗图显示研究分布不均匀对称，表明有发表偏倚。结果见图7。

图7纳入研究补肾活血中药复方联合西药治疗绒毛膜下血肿文献的漏斗图

3、讨论

3.1文献质量评价

遵循循证医学的方法对纳入的15篇文献进行质量评价，存在以下几个方面的问题:文章质量低，纳入研究在盲法、分配隐藏、随机方法等方面均存在不足，对退出失访、意向性分析均未详细描述，因此容易出现实施性偏倚;本研究以补肾活血中药复方联合西药治疗为研究对象，补肾活血中药复方范围较广，方药加减化裁不一，也会影响治疗效果，因此研究设计对偏移的产生也有影响;纳入的临床研究均为已发表文献，且全部为阳性结果，存在发表偏倚;所有文献均观察周期较短，活血化瘀药多为妊娠禁忌药，只有1项研究报道妊娠结局，1项研究提及不良反应，其余研究均未报道不良反应及妊娠结局，不了解活产率、胎儿畸形率等，因此孕期活血化瘀药物的使用安全性尚需探讨;纳入的文献研究多为小样本研究，缺乏大样本以提供客观的数据。

3.2临床疗效评价

中医学无SCH的病名，根据临床表现属于“胎动不安”“胎漏”范畴。罗颂平教授认为脾肾亏虚夹瘀为基本病机，治疗上以补肾健脾、活血止血为法拟方，临床上常选用寿胎丸合活血化瘀药物进行治疗，强调治病与安胎并举[23]。活血化瘀药物多选用平和之品，如丹参、鸡血藤、三七等，一般选择以上药物1～2味，补肾固冲、活血化瘀，促进宫腔积血的排出或吸收。郜洁等[24]报告补肾中药能显著提高血清E2及P内分泌水平，上调PR(蛋白质)、mR-NA表达，从而降低流产率。妊娠期妇女处于血液高凝状态，适当的活血化瘀类药物可改善胎儿宫内血液循环。药理研究证实，活血化瘀药物能改善孕期的血瘀状态，加强子宫和胎盘的血液循环，促进蜕膜发育，达到子宫内环境稳定的效果[24]。本研究通过15篇RCT研究，Meta分析研究表明，与单纯西药组比较，补肾活血中药复方联合西药治疗SCH的临床疗效要优于单纯西药组。与西药组相比，补肾活血中药复方联合西药治疗组可以明显缩短血肿消失的时间，相同的疗程可以明显缩小SCH面积，差异有统计学意义。

综上所述，补肾活血中药复方联合西药治疗SCH的疗效明显优于单纯西药治疗。然而因纳入研究的文献质量较低，纳入研究的样本量较小，今后的研究需要大样本、高质量、多中心的RCT临床试验，来证实补肾活血中药复方治疗绒毛膜下血肿的疗效。

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