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构建人工神经网络自适应模型对声空化对巨噬细胞损伤效应的价值分析

2020-07-23 125 上传者：管理员

摘要：目的针对超声空化过程中声参数与空化效应之间的影响关系问题,将多模型思想与人工神经网络相结合,构建了声空化对巨噬细胞损伤效应的辨识模型。方法 (1)将巨噬细胞视为黑箱,把超声强度和辐照时间作为神经网络的输入变量,巨噬细胞存活率作为输出变量。采用人工神经网络算法训练神经网络,构建输入与输出变量之间的数值映射关系。(2)基于多模型思想选取训练样本,从而克服因训练样本选取不当而造成的模型失配。结果相比传统的神经网络模型,改进网络模型的辨识值与实验值更为接近,具有较高的辨识精度(EI=0.0137,PA=100%)。结论建立的改进人工神经网络模型实现了对超声空化效应的量化分析,有利于缩减生物学实验的成本。

关键词：
人工神经网络
声参数
巨噬细胞
空化效应
超声
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超声空化效应有助于提高基因或药物向细胞内的转染或运输[1,2,3,4],为了进一步指导超声空化效应应用中声参数的选择,建立声参数与空化效应之间的量效关系十分重要。人工神经网络辨识方法具有较好的自组织、自学习能力及强大的非线性拟合能力,能够以监督或非监督学习的方式建立输入与输出变量之间的映射关系,而不需要建立对象的详细数学表达式。本研究基于本课题组前期谢霜等[5]报道的低频低强度超声对巨噬细胞的损伤效应实验研究数据,旨在采用改进的人工神经网络辨识方法,建立声参数与空化效应之间的量效关系模型,有望为下一步研究超声空化效应对巨噬细胞内结核分枝杆菌这类具有双层屏障的特殊菌群药物增效作用等的模型辨识及声参数优化奠定理论基础。

资料与方法

1.生物学实验

(1)实验细胞

小鼠腹腔巨噬细胞RAW264.7购自中国科学院上海细胞生物研究所,耻垢分枝杆菌(MC2155)购自中国生物制品检定所。

(2)超声辐照方法

低频低强度超声仪器频率42kHz,输出声强范围0.13～0.34W/cm2,连续可调。超声辐照参数的选择、辐照方式和具体实验过程见谢霜等的研究报道。

(3)统计学方法

实验数据以(x¯±s)表示,采用SPSS17.0统计软件处理数据,用GraphPadPrism5.0做图。多组数据间差异采用单因素方差分析。P<0.05认为有统计学差异。

2.人工神经网络模型

(1)人工神经网络

人工神经网络(ANN)是生物神经网络的一种模拟,旨在模拟生物神经网络的结构和处理信息的功能。ANN是将复杂对象看成黑箱模型,用对象的输入和输出数据训练网络,确定两者之间的数值映射关系[6]。

(2)网络映射关系

将巨噬细胞看作黑箱,确定网络的输入变量为超声强度I,辐照时间T。巨噬细胞存活率S作为评价超声空化效应的指标,即S为网络的输出变量。考虑到系统复杂的生物学特性,声参数与空化效应之间的映射关系可以表示为:S=ƒ(I,T)。

(3)神经网络结构

基于上述建立的巨噬细胞存活率S与X之间的映射关系,本研究建立了一种三层ANN模型,包括输入层、隐含层和输出层。其中输入层的神经节点数有2个,输出层的神经节点数有1个,对应输入向量X=[I,T],输出变量S。

(4)神经网络训练

由于上述实验数据量无法满足神经网络训练和检测的要求,本研究引入虚拟样本,供神经网络训练和检测使用。在网络训练过程中,第j个神经元与前面一层第i个神经元之间的连接权值由式(1)确定:

公式 (1)

t为训练次数;y˜i为神经元i的输出;η为学习效率;δj为节点的学习误差,由式(2)确定:

公式 (2)

这里,yj是理想输出;y˜j是实际输出;wjk表示第k个神经元与前面一层第j个神经元之间的连接权值;L表示隐藏层节点数[7]。

3.人工神经网络模型的改进方法

超声空化效应是一个复杂的非线性过程,为避免因训练样本选取不当而造成的模型失配,本研究将多模型思想引入到训练样本的选取中。将神经网络的一个输入变量作为特征值,基于该特征值按一定间距选取训练样本,从而避免训练样本选择过于局限而造成的模型失配。

公式 (3)

上式中,φi是选取的特征值;E是特征值的实验值集合;e是集合按一定间距抽取得到的子集;Mφj是特征值取值落于集合e的所有实验样本集合,即构成训练样本集合Ω。

结果

1.生物学实验结果

低频低强度超声辐照巨噬细胞实验结果见表1。结果表明,超声空化效应会对巨噬细胞产生损伤效应。随着超声强度和辐照时间的增加,声空化对巨噬细胞产生的损伤效应越显著。

表1不同超声辐照参数对巨噬细胞的损伤效应比较

吞噬耻垢分枝杆菌的巨噬细胞RAW264.7经低频低强度超声辐照前,透射电镜下可见细胞膜和核膜完整,细胞质丰富(图1a)。吞噬耻垢分枝杆菌的巨噬细胞RAW264.7经0.14W/cm2超声辐照10min后,透射电镜下可见巨噬细胞RAW264.7的细胞质变得疏松、呈碎片化(图1b中蓝色箭头所示),细胞核体积明显减小(图1b中红色箭头所示),染色质浓缩,出现细胞凋亡的特征。

图1低频低强度超声辐照巨噬细胞RAW264.7前后透射电镜(TEM×5000)

2.仿真结果

为了证明改进的人工神经网络模型(MANN)的有效性,本研究将MANN与传统的ANN进行对比。选取部分实验样本作为训练样本,剩余样本作为检测样本。训练误差目标参数为1×10-5,学习效率η=0.1。

传统的ANN和MANN的辨识模型对巨噬细胞存活率的预测结果见图2。其中,基于传统ANN模型获得的巨噬细胞存活率的预测结果见图2a;以I为特征值建立的MANN-1和以T为特征值建立的MANN-2的巨噬细胞存活率预测结果见图2b。

图2不同辨识模型对巨噬细胞存活率预测的结果比较

为了评价模型的合理性及学习算法的收敛性,本研究引入表征模型拟合精度的指标,即误差指数(EI)。EI的定义为:

公式 (4)

其中,Ŝi和Si分别代表第i个检测样本的神经网络预测值和实验值。

同时,作者定义了一个新的表征预测精度的指标——预测准确度(PA),当检测样本的相对误差<0.05时,则认为预测准确。PA的定义为:

公式 (5)

上式中,N是检测样本数;n是检测样本中相对误差<0.05的样本数目。

基于传统的ANN模型进行网络训练,产生了严重的模型失配问题(EI=0.1305,PA=22.22%);以超声强度I为特征值选取训练样本建立的MANN-1相较于传统的ANN,模型预测结果的准确度得到了提高(EI=0.0785,PA=44.44%);然而,以超声辐照时间T为特征值选取训练样本建立的MANN-2具有较高的辨识精度(EI=0.0137,PA=100%)。仿真实验结果表明,基于多模型思想选取训练样本可以有效地解决传统模型因训练样本选取不当而造成的模型失配问题。特征值的选择很大程度上影响了神经网络模型的辨识能力。

讨论

超声空化效应在许多领域均有广泛的应用,如基因治疗、药物输送、肿瘤治疗等。已有许多实验研究了不同实验参数下的超声空化效应。但是,声参数与空化效应之间的量效关系问题仍然没有得到有效的解决。由于超声空化效应的复杂性及非线性,难以采用传统的机制分析方法确定其精确的数学模型。

本研究尝试将多模型思想与ANN相结合,通过选取不同的特征变量分别构建多个训练样本模型,并进行网络学习,获得了不同特征变量对应的网络模型预测结果,从而克服传统ANN因训练样本选取不当而造成的模型失配问题。该结果表明,与传统的ANN相比,本研究提出的MANN的准确度和稳定性较好。

结论

建立了基于MANN的声参数与空化效应之间的量效关系模型,为下一步研究超声空化效应对结核病这类特殊致病菌的药物增效作用等的体外实验研究模型辨识及参数优化奠定理论基础。

参考文献：

[1]董宇,杨敏,杜永洪,等.超声联合PLGA载药微球抗真菌的效果观察[J].中国超声医学杂志,2018,34(3):273-276.

[2]郑慧敏,江和逊,杜永洪,等.低频低强度超声介导质粒转入大肠杆菌的实验研究[J].中国超声医学杂志,2016,32(9):837-839.

[3]刘娜,陈云超,肖婷,等.超声纳米微泡增强阿霉素对小鼠H22移植瘤抑制作用的实验[J].中国超声医学杂志,2016,32(8):745-748.

[4]江和逊,苏杭,杜永洪,等.低强度超声联合氨基糖苷类药物对ESBLs大肠杆菌生物膜的影响[J].中国超声医学杂志,2016,32(4):364-366.

[5]谢霜,杨敏,杜永洪,等.低频低强度超声对巨噬细胞内耻垢分枝杆菌的损伤效应[J].第三军医大学学报,2018,40(16):1476-1482.

李发挥,李雁浩,桂逢烯,谢霜,杜永洪.声空化对巨噬细胞损伤效应的人工神经网络自适应模型辨识[J].中国超声医学杂志,2020,36(03):269-272.