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钙调磷酸酶抑制剂致疼痛综合征的相关研究进展

2020-08-25 551 上传者：管理员

摘要：钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是实体器官移植和造血干细胞移植术后的主要免疫抑制药物。尽管CNI极大的改善了移植患者预后，但该类药物引起的不良反应也经常发生。CNI所致的疼痛综合征（CIPS）是一种罕见的、严重的不良反应，其发生与钙调磷酸酶生理功能的中断有关。患者常表现为双下肢疼痛，严重影响患者运动能力和生活质量，因此，主要对CIPS的流行病学、临床表现、实验室检查、影像学表现、诊断、发病机制及治疗选择进行综述，以期为临床提供参考。

关键词：
不良反应
钙调磷酸酶抑制剂
钙调磷酸酶抑制剂致疼痛综合征
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钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是目前广泛用于预防移植术后移植器官和组织排异的免疫抑制剂。然而，在使用CNI时出现的不良反应仍然是困扰临床的重要问题[1]。CNI包括他克莫司（FK506）和环孢素A(CsA），这些药物的常见不良反应包括震颤[2]、高血压[3]、移植后血糖[4]和血脂异常[5]。钙调磷酸酶抑制剂引起的疼痛综合征（CIPS）是临床上较为少见的不良反应，但却能严重损害患者的运动功能和生活质量[6]。目前CIPS成为一种越来越被临床认知的CNI严重并发症，且在实体器官移植和造血干细胞移植的成人及儿童患者中均可发生[7,8,9,10]。因此，本文对CIPS的流行病学、临床表现、实验室检查、影像学表现、诊断、发病机制及治疗选择进行综述，以期为临床提供参考。

1、CIPS的流行病学

CIPS在移植患者中的发生率为1%～17%。在造血移植患者中，CIPS在干细胞移植和脐血移植中均可发生[11,12]。此外，炎症性疾病患者使用CNI抑制免疫的过程中同样可发生CIPS，因此其发生的共同点是CNI的使用，而不是临床背景[13]。使用环孢素A的移植患者出现CIPS的发生率为1.5%～14%，他克莫司为2.2%，而在使用其他免疫抑制剂如激素或吗替麦考酚酯中未观察到CIPS的发生。通常CIPS的发病与CNI的使用存在一定的时间关系。CIPS一般发生在患者有较高的环孢素A或他克莫司谷浓度时，在调整剂量以降低这些药物谷浓度后，患者的临床症状随之得到改善。CIPS也可在CNI的输注过程中发生。CIPS通常发生在免疫抑制开始后的1～3个月，转归可能需要3～18个月，但也有CIPS无法得到缓解的病例报道[14,15]。

2、CIPS的临床表现、实验室检查和影像学表现

CIPS的临床表现为患者双下肢严重疼痛，通常累及足部、膝关节及踝关节。患者在夜间或行走及站立时疼痛加重，休息和抬高双腿后疼痛减轻[7]。神经病理性症状如触觉异常性疼痛和电击样疼痛亦有报道[10,16]。CIPS不累及髋部和脊柱。对患肢的体格检查通常正常，无感觉缺陷、肌无力、营养性皮肤改变或血管舒缩不稳定[14]。实验室检查常见碱性磷酸酶异常升高，而炎症指标基本正常[6,7,10]。Grotz等[17]总结了疼痛受累区的3个典型影像学表现：（1）初始X线平片正常；（2）骨扫描显示骨显像剂摄取增加；（3）磁共振成像（MRI）显示骨髓水肿和关节周围软组织肿胀。这与最近Chadha等[18]报道的2例CIPS患者的影像学表现基本一致。

3、CIPS的诊断

目前，CIPS的诊断主要采用排除法，因此在确诊CIPS之前，应充分考虑其他导致双侧肢体疼痛的原因，包括多发性神经病变、外周血管疾病、股骨头坏死、骨折、炎症性关节炎及肌炎（一般出现在自身免疫性疾病导致终末期肾病的患者中）、感染性关节炎、骨髓炎和侵袭性疾病（肿瘤和透析相关淀粉样变性）[6]。另一种不常见的下肢疼痛原因是反射性交感神经营养不良综合症（RSDS），它也与CNI的使用有关。RSDS和CIPS均表现为下肢疼痛以及在MRI上显示骨髓水肿[19]。然而，RSDS与CIPS临床表现的区别在于：疼痛通常是不对称性的、出现血管舒缩不稳定和营养不良性皮肤改变。因此，这两种综合征是不同的疾病，还是病因相同但临床表现不同的单一疾病，尚需进一步的研究[6]。CIPS患者的实验室检查和影像学表现并不完全一致。一般来说，CIPS患者通常伴有碱性磷酸酶水平升高，骨显像摄取增加，以及下肢MRI骨髓水肿。然而，没有这些检查异常并不能排除CIPS，临床表现仍然是诊断CIPS的核心依据[20]。

4、CIPS的发病机制

CIPS的确切发病机制尚不清楚，但CNI对钙调磷酸酶的抑制可能与CIPS的发生有关。钙调磷酸酶调节双孔钾离子通道（K2Ps),K2Ps在感受伤害性调节和神经元兴奋性中发挥重要作用。CNI对这些K2Ps的抑制会导致神经元的超兴奋性和痛觉的增强。此外，钙调磷酸酶参与维持血管张力，当受到CNI抑制时，会引起血管收缩和疼痛敏感性的增加，导致骨压力升高和骨髓水肿[14,20,21]。近年来，越来越多的研究报道CIPS可表现出一定的神经毒性效应[10,16]。CNI对胶质细胞具有选择性毒性，也可诱导少突胶质细胞凋亡。有研究表明CNI可调节N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和γ-氨基丁酸（GABA）受体的活性。这些机制可能在CIPS的神经病理学特征中发挥作用[22]。

5、CIPS的治疗选择

由于目前没有关于CIPS治疗的前瞻性随机对照试验，因此CIPS有效治疗策略仍不明确。通常首先建议患者休息受累部位。其次，调整环孢素A或他克莫司的剂量，使其浓度保持在正常范围内，或者将CNI转换为西罗莫司（mTOR抑制剂），这样可以使疼痛逐渐缓解[23,24]。在CIPS药物治疗方面，到目前为止，报道最多的可能有效药物为钙通道阻滞剂，这里主要是指二氢吡啶类钙通道阻滞剂，包括硝苯地平和氨氯地平。这些钙通道阻滞剂是强效血管扩张剂。小样本（2～15个患者）非对照的病例研究表明，CIPS患者在使用钙通道阻滞剂后疼痛得到快速缓解。缓控释硝苯地平的有效剂量为30～60mg/d。钙通道阻滞剂治疗CIPS的成功表明这种综合征其实是一种血管疼痛[11,14]。另一方面，阿片类药物和其他辅助镇痛药在治疗CIPS上的作用仍不明确[14]。此外，GABA类似物如加巴喷丁或普瑞巴林，通常有效地用于神经病理性疼痛，由于最近揭示的CIPS的神经病理效应，这些药物似乎在治疗CIPS上很有前途[16]。

6、结语

CIPS是一种罕见的、严重的不良反应，常见的疼痛部位是在患者双侧下肢。在明确CIPS诊断之前，必须首先排除骨痛的其他原因。治疗主要包括将CNI浓度降至正常治疗范围或更换为非CNI的免疫抑制剂。目前报道钙通道阻滞剂可能有效治疗CIPS，此外GABA类似物在治疗具有神经病理性疼痛表现的CIPS上展示出较好的应用前景。

魏晓晨,杨湘君,赵振营.钙调磷酸酶抑制剂致疼痛综合征的研究进展[J].现代药物与临床,2020,35(08):1729-1732.