急性白血病粒细胞缺乏症患者是医院感染的高危人群。患者白血病细胞广泛增殖浸润,化疗药物的不良反应及广谱抗生素的使用可破坏黏膜屏障和正常菌群,使呼吸系统和胃肠道黏膜的生理屏障受损,均导致机体免疫功能下降,各种侵袭性操作也增加了感染的风险。急性白血病患者医院感染率为51.0%～67.5%,而合并粒细胞缺乏症患者医院感染率可达58.6%～85.2%[1,2]。粒细胞缺乏症(ANC<0.5×109/L)是急性白血病常见的并发症之一。这与患者长期使用大量化疗药物有关,这些药物及其代谢产物对骨髓微环境或髓系祖细胞产生直接损伤,导致中性粒细胞减少甚至缺乏[3]。急性白血病粒细胞缺乏症患者医院感染率高,因症状及体征不典型,感染部位及感染源往往不明确,若未及时针对抗感染治疗,感染相关死亡率很高[4,5]。本研究通过分析594例急性白血病粒细胞缺乏症患者的临床资料,探讨急性白血病粒细胞缺乏症患者医院感染的临床特征及危险因素,为临床防治医院感染提供参考依据以降低感染率。

1、资料与方法

1.1资料

共收集2015-05-2018-05兰州大学第一医院血液科急性白血病粒细胞缺乏症患者594例,628例次,其中男326例,女268例;中位年龄35(1～82)岁,平均年龄(33.88±20.14)岁,其中138例(23.23%)为儿童(<14岁);感染者平均住院时间(14.89±6.58)d,平均感染天数(6.29±6.84)d;白血病类型中急性髓系白血病338例,急性淋巴细胞白血病231例,急性混合细胞型白血病25例;获得完全缓解426例,未获得完全缓解168例;化疗320例,未化疗274例;使用糖皮质激素154例,未使用糖皮质激素440例;有糖尿病66例,无糖尿病528例;有中心静脉置管396例,无中心静脉置管198例。纳入标准:①急性白血病患者;②住院期间合并粒细胞缺乏症。所有患者诊断标准均符合血液病诊断标准;医院感染符合2001年卫生部《医院感染诊断标准》。排除标准:①非急性白血病患者;②造血干细胞移植的白血病患者;③粒细胞缺乏症发生前已存在感染或有明确感染灶尚未控制的感染。

1.2方法

回顾性收集符合纳入标准的急性白血病粒细胞缺乏症患者,记录患者发生医院感染可能的所有相关信息,主要包括性别、年龄、白血病类型、ANC、粒细胞缺乏时间、治疗阶段、医院感染、感染部位、平均住院时间及感染天数、接受化疗及糖皮质激素、是否获得完全缓解及病原学特征、药物敏感性及耐药性等。ANC<0.5×109/L为中性粒细胞缺乏,其持续时间定义为粒细胞缺乏时间。未发生医院感染者记录本次住院天数;发生医院感染者记录感染前的住院天数。

1.3统计学处理

采用SPSS24.0统计软件分析数据。计量资料以x¯±s表示;计数资料以频数或百分比表示。单因素分析应用χ2检验,多因素分析应用二分类Logistic回归模型,以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1急性白血病粒细胞缺乏症患者医院感染部位及治疗阶段

急性白血病粒细胞缺乏症患者594例,628例次,发生医院感染409例,442例次。医院感染率为68.86%(409/594),感染例次率为70.38%(442/628)。其中47例次为多个部位感染,2个部位同时感染39例次,3个部位同时感染7例次,上呼吸道、肺部、血流、口腔、胃肠道等部位均累及,4个部位同时感染1例次,为肺部、血流、肛周、皮肤软组织感染。本研究共发生感染498处,最常见的部位为上呼吸道,占22.29%(111例次),其次为肺部及血流,分别占16.07%(80例次)和14.66%(73例次),其中感染部位不明确者占31.53%(157例次),其他感染部位依次为口腔30例次(6.02%),胃肠道25例次(5.02%),肛周9例次(1.81%),皮肤及软组织7例次(1.41%),泌尿生殖系统4例次(0.80%),其他2例次(0.40%)。

急性白血病在初始诱导期及复发难治期感染率最高,分别为79.29%(134/169)和84.48%(49/58),巩固强化期感染率为64.59%(259/401),总感染率为70.38%(442/628)。

2.2急性白血病粒细胞缺乏症患者医院感染的病原体分布及药敏情况

442例次医院感染共培养阳性标本117份,其中17份标本为混合菌感染,16份为2种病原体感染,1份为4种病原体感染。共分离病原菌134株,其中革兰阴性菌99株(73.88%),以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌为主,检出产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌6株、肺炎克雷伯菌7株及多重耐药鲍曼不动杆菌2株;革兰阳性菌15株(11.19%),以金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及肠球菌为主,检出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)各1株;真菌20株(14.93%),以白假丝酵母菌为主,见表1。

肺炎克雷伯菌对阿米卡星的敏感性最高(94.4%),对碳青霉烯类、左氧氟沙星、头孢西丁的敏感率均在88%以上,耐药率为11.1%～11.8%,对氨苄西林的耐药率最高(94.1%);大肠埃希菌对碳青霉烯类及头孢哌酮舒巴坦的敏感率100%,对头孢菌素如头孢他啶、头孢噻肟的敏感性均在90%以上;铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感性均在80%以上,对碳青霉烯类的耐药率为11.8%～12.5%,见表2。金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及肠球菌对利奈唑胺、万古霉素的敏感率达100%,对青霉素100%耐药(表3)。所有真菌对两性霉素B的敏感率最高(93.8%),对咪康唑及益康唑的耐药率最高(62.5%)。

表1急性白血病粒细胞缺乏症患者医院感染的病原体分布及占比

2.3急性白血病粒细胞缺乏症患者医院感染的影响因素分析

单因素分析结果显示,年龄、白血病类型、ANC、粒细胞缺乏时间、是否获得完全缓解、糖尿病及住院时间对医院感染有影响(P<0.05),见表4。多因素分析结果显示,白血病类型、ANC、粒细胞缺乏时间、是否获得完全缓解及住院时间是医院感染的独立影响因素(P<0.05),见表5。

3、讨论

感染是急性白血病患者化疗期间最常见的并发症,其发生率高、病情复杂且进展较快。研究发现急性白血病患者的医院感染率明显高于其他血液肿瘤患者[6],并发中性粒细胞减少或缺乏的概率较高[7],针对中性粒细胞缺乏患者医院感染的高危因素有效防治,对降低医院感染的发生率,提高患者的生存率和预后具有重要意义。

研究显示急性白血病的院内感染率最高,占血液恶性肿瘤的40.07%,严重影响预后及生存[8,9]。本研究急性髓系白血病医院感染发病率最高(73.33%),其次为急性淋巴细胞白血病(68.05%)和急性混合细胞型白血病(51.85%),多因素分析显示白血病类型是医院感染的独立影响因素。急性白血病在初始诱导期(79.29%)及复发难治期(84.48%)感染率高,巩固强化期感染率略低(64.59%)。这可能是由于初始诱导及复发难治期肿瘤负荷重,化疗强度大使骨髓造血功能受到抑制,粒细胞严重缺乏导致免疫功能紊乱所致。研究显示初始诱导后中性粒细胞恢复时间较长,与3～4级感染和白血病复发有关[10]。

本研究中最常见的感染部位为上呼吸道(22.29%),其次为肺部(16.07%),这与大多报道基本一致[11]。血流感染占比14.66%,与2018年CHINET数据(14.8%)相近[12]。化疗后粒细胞缺乏患者中,肺部、消化道、口腔、肛门等部位感染,均导致免疫功能下降及黏膜屏障受损,此外免疫抑制剂、激素和长期广谱抗菌药物的使用都会导致血流感染率增加。血流感染是急性白血病粒细胞缺乏患者的严重并发症,危及患者生命,对该类患者应加强隔离和防护。发热后及时采集血培养及药敏试验进行诊断。在不同部位、不同时间反复取样检查,以提高诊断率及指导最佳的抗生素治疗。此外,需要立即进行经验治疗以避免严重的并发症[12,13]。本组资料主要由细菌和真菌组成的混合菌感染占14.53%,与白血病患者免疫力低下、化疗药物及免疫抑制剂引起的黏膜损伤有关,混合菌感染造成的死亡率最高[14]。因此,需要加强粒细胞缺乏患者的防护措施,如化疗期间的环境和黏膜屏障功能保护。

本研究发现急性白血病粒细胞缺乏患者医院感染的病原菌复杂多样,主要以革兰阴性菌为主(占73.88%),其次为真菌(14.93%)及革兰阳性菌(11.19%),而真菌以白假丝酵母菌最为常见。患者出现粒细胞缺乏伴发热后,进行不同程度的经验性抗感染治疗,后续根据药敏结果调整抗生素治疗,超过80%的患者应用了敏感抗生素。所有患者经抗感染治疗后,91.9%(n=406)好转,2.5%(n=11)死亡。死亡患者细菌培养结果中鲍曼不动杆菌、MRSA等耐药菌占较大比例,这部分患者多处于终末期或持续粒细胞缺乏状态,对于危重患者有必要及时覆盖可能的耐药菌。感染相关死亡原因有疾病危重状态、细菌耐药、不可逆的脏器损害、合并真菌等。尽管诊断和治疗有所改善,侵袭性真菌感染仍然是免疫功能低下患者发病和死亡的主要原因,化疗诱导期长期或严重的中性粒细胞减少是侵袭性真菌感染最常见的诱发因素[15]。并且真菌感染常缺乏特异性,早期预防性抗真菌治疗可有效降低患者真菌感染的发生率及死亡率[16]。

表2常见革兰阴性菌对抗菌药物的敏感性及耐药性

表3常见革兰阳性菌对抗菌药物的敏感性及耐药性

急性白血病未获得完全缓解的患者正常造血克隆受抑,诱导化疗易出现粒细胞缺乏,感染的发生率及死亡率高[17,18]。本组资料显示,未完全缓解患者中81.19%发生感染,明显高于巩固治疗的完全缓解组(65.26%)。粒细胞缺乏程度及缺乏持续时间也是医院感染的独立影响因素之一,多因素分析显示ANC<0.2×109/L的患者发生感染的风险为ANC<0.5×109/L组的2.942倍。有文献报道,当ANC低于0.1×109/L,且中性粒细胞减少持续时间超过7d时,细菌感染的风险显著上升[19],粒细胞缺乏使易感性增加,ANC越低,感染频率越高,感染程度越重[20]。粒细胞持续时间(≤7dvs>7d)的感染率分别为67.22%和76.67%。中性粒细胞缺乏程度及持续时间是危及生命的相关感染风险增加[21]。Meta分析显示,G-CSF可缩短抗生素使用时间、粒细胞缺乏持续时间及住院天数[22]。因此,化疗后早期给予G-CSF可以有效降低粒细胞减少性发热、严重感染的风险[23]。

表4急性白血病粒细胞缺乏症患者医院感染单因素分析

表5急性白血病粒细胞缺乏症患者医院感染多因素Logistic回归分析

本组数据结果表明,住院时间为急性白血病粒细胞缺乏症患者住院感染的独立影响因素。住院时间越长,医院感染概率越大[24],住院时间的延长,增加了定植菌转移以及交叉感染的机会。本研究的患者主要在住院20d内发生感染,医院感染率与住院时间不呈正比,可能是因为纳入的为感染前住院时间,消除了因感染而导致的住院时间延长。而且患者化疗后1～2周正好处于住院20d内,为严重粒细胞缺乏期,易发生医院感染。针对粒细胞缺乏患者预防性使用抗生素可有效降低感染性发热的发生率,缩短住院时间[25,26]。在骨髓抑制期尽早进入层流病房保护性隔离,可以降低院内感染率[27]。

综上所述,粒细胞缺乏程度越重,持续时间越长,疾病未完全缓解是急性白血病粒细胞缺乏患者医院感染的高危因素。有必要加强血液科工作人员的手卫生监测及医院感染知识培训,针对重点个体做好患者及工作人员的防护措施[28]。感染的有效控制将直接影响白血病患者的生存预后,应尽早预防和控制医院感染,进一步量化急性白血病粒细胞缺乏患者医院感染的危险因素,构建风险评估模型,及时行病原学检查。针对危险因素预防并治疗对降低急性白血病粒细胞缺乏患者医院感染的发生率至关重要。

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