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基于TOPSIS法的环孢素药物利用评价标准建立与应用

2024-09-10 46 上传者：管理员

摘要：目的建立环孢素药物利用评价标准，为环孢素的临床应用和评价提供参考。方法根据环孢素药物说明书、临床指南、专家共识等资料，并邀请专家进行评价，制定药物利用评价标准。参照制定的标准使用TOPSIS法对2021年福建医科大学附属漳州市医院使用环孢素的病历进行回顾性点评。结果共点评121份病历，其中与理想条件下的最优方案相对接近度≥0.6的病历99份，占比81.82%。超说明书用药、用药监护不全面和合并用药的选择不合理是主要问题。结论基于TOPSIS法建立的环孢素药物利用评价标准具有较强的科学性、实用性和可行性。

关键词：
DUE
TOPSIS法
临床合理用药
环孢素
药物利用评价
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药物利用评价(DUE)通过设计药物评价标准，用于评价实际用药的全过程，达到促进临床合理用药目的，适用于治疗风险大的药物。TOPSIS法通过计算分析实际情况与理想状态下最优方案的距离来作为评价实际方案优劣的依据。环孢素能调节T淋巴细胞功能，对多种免疫相关疾病具有良好疗效，但长期使用可能引起高血压、肾功能不全等不良反应，具有治疗风险大、常见超说明书用药及药物相互作用较多等特点。目前并未查询到相关的环孢素DUE标准，且说明书内容存在滞后性，无法满足临床应用及药物评价工作。本文以说明书为基础，结合临床指南和专家共识等，咨询临床与药学专家后建立环孢素DUE标准，对2021年福建医科大学附属漳州市医院使用环孢素的病历进行评价，并利用TOPSIS法分析评价结果以验证其实用性。

1、资料与方法

1.1 数据来源

回顾性分析2021年1—12月福建医科大学附属漳州市医院使用环孢素的住院病历121份。本研究已通过医院医学伦理委员会审查(2021KYB064)。

1.2 研究方法

1.2.1 文献研究法确定标准初稿：

以环孢素药物说明书为基础，参照再生障碍性贫血、器官移植、原发免疫性血小板减少症、寻常型天疱疮、骨髓增生异常综合征、儿童再生障碍性贫血、肾小球疾病、干燥综合征等相关指南[1- 6],拟定环孢素的DUE标准初稿。

1.2.2 Delphi专家咨询调查法修改确定标准：

确定环孢素DUE标准初稿后，分别咨询6名院内临床、药学专家和3名院外药学专家，就每个条目的科学性、实用性、可行性3个方面进行评价。根据专家意见对初稿进行修改，最终形成环孢素DUE标准定稿，见表1、表2、表3。

表1环孢素DUE标准

表2联合使用环孢素的药品剂量调整方案

1.3 评价病历并用TOPSIS法进行分析

设置10个评价指标，记为Ij(j=1,2,……,10)。理想条件下完全合理情况赋予10分，对理想条件下完全不合理情况赋予0分，对不确定的项目酌情赋予5分。获得对各病历赋分后形成的矩阵，记为Zji(j=1,2,……,10,i=1,2,……,121),i表示患者编号，j表示评价指标序号。平均分配每个指标的权重W1=W2=……=W10=1/10。首先确定理想条件下最优用药方案Z+(10,10,10,10,10,10,10,10,10,10)与最劣用药方案Z-(0,0,0,0,0,0,0,0,0,0),利用公式(1)和(2)在Excel中计算求得每份病历与最优方案、最劣方案之间的欧氏距离记为D+和D-,利用公式(3)求得病历与最优方案的贴合程度记为接近程度(Ci),Ci越接近1,说明对应病历更接近于理想状态下的最优病历。目前利用TOPSIS评价药物利用合理性时的Ci值分界线还未有明确共识，参考文献数据[7],当0.6≤Ci<0.8时认为该病历基本符合合理用药要求。

2、结果

2.1 各评价指标评分汇总结果

将所有病历同一指标所获评分相加，获得各个评价指标的总评分(满分1 210分),见表4。得分最高的指标是“禁忌证”与“给药途径”,提示所有患者的给药途径合理且无环孢素使用禁忌证；得分偏低指标是“血药浓度监测”,说明大多数患者未进行血药浓度监测。

表3实体器官移植受者应用环孢素联合霉酚酸类药物和糖皮质激素三联方案的目标血药浓度 (μg/L)

表4各评价指标评分总和

2.2 各病历、各科室评价结果与最优方案接近程度

本次共评价121份使用环孢素的病历，Ci>0.6的病历99份，占比81.82%,Ci>0.8的病历仅占4.13%,提示该院环孢素使用存在优化空间，见表5。分别统计不同科室病历的Ci值分布情况，来自风湿科和血液科的病历较多，分别为63份和27份。风湿科的病历中Ci>0.6的病历仅占本科室病例数的77.80%低于平均水平，提示风湿科在环孢素使用中存在的问题较多。

表5Ci分布情况及占比

3、讨论

此次评价发现降低Ci的主要原因主要集中在以下3个方面：超说明书用药、用药监护不全面和合并用药的选择不合理。

3.1 超说明书用药

超说明书用药指临床实际使用药品的适应证、给药方法或剂量不在具有法律效力的说明书之内，与说明书存在滞后性有较大关系。本次评价发现，超说明书用药情况高达82.64%,其中系统性红斑狼疮和再生障碍性贫血的病例较多，分别占34.00%和15.00%,具有较高循证医学证据；而部分超说明书用药病例如抗磷脂综合征、重叠综合征和抗合成酶综合征等不具有使用指征，应避免无循证证据支持的超说明书用药。

环孢素用于重型再生障碍性贫血已有多年历史，指南推荐对年龄>35岁或年龄≤35岁但无HLA相合同胞供者的患者首选抗ATG/ALG和环孢素免疫抑制治疗(IST)[3]。儿童再生障碍性贫血的诊疗规范也将IST疗法推荐用于无HLA相合同胞供者的重型再生障碍性贫血和极重型再生障碍性贫血标准疗法，需注意儿童剂量一般较成人大，起始剂量为5 mg·kg-1·d-1,剂量范围可波动在5～10 mg·kg-1·d-1,建议全血谷浓度维持在100～150 μg/L,在保持谷浓度前提下尽量将峰浓度维持在300～400 μg/L[3]。另一方面，受限于ATG/ALG的价格昂贵，国内仅1/4患者能接受指南推荐的标准疗法。一项回顾性研究对232位重型再生障碍性贫血患者进行10年随访，纳入研究的患者接受环孢素、左旋咪唑与达那唑组成的免疫抑制方案，结果显示接受新方案的患者10年总生存率60.2%,传统IST方案的患者5年生存率为64.8%[8]。因此对于欠发达地区，由环孢素、左旋咪唑、达那唑组成的免疫抑制方案可能是更具用药经济效应的策略。

3.2 药物监测

环孢素血药浓度存在较大个体差异，易受患者病理、生理、遗传因素及药物相互作用影响，且治疗窗窄，需监测血药浓度[9]。本次评价发现，76.86%(93例)患者未定期监测血药浓度；系统性红斑狼疮患者尤为突出，其中大多数联用可能升高环孢素血药浓度的羟氯喹和糖皮质激素，未监测血药浓度情况下长期使用存在一定治疗风险。

国内外指南[2,10]均未明确系统性红斑狼疮患者使用环孢素时监测血药浓度的时机、频率和剂量调整方法，仅KDIGO指南推荐狼疮性肾炎血药浓度目标值为60～100 μg/L。既往研究提示谷浓度与患者肾功能损害、尿酸升高有关，谷浓度>200 μg/L时可能需调整剂量以减少不良反应发生[11]。除谷浓度外，环孢素峰浓度可能也与系统性红斑狼疮患者疗效有关。据报道，对于糖皮质激素耐药的系统性红斑狼疮患者，峰浓度≥600 μg/L组较峰浓度<600 μg/L组的缓解率高(P=0.018)。但过高的峰浓度也与不良反应相关，该研究中有3例受试者峰浓度>900 μg/L,因发生呕吐、肝功能受损等不良反应而退出试验[12]。因此，系统性红斑狼疮患者使用环孢素过程中推荐监测血药浓度，特别是联用与环孢素有相互作用的药物、患者疗效不佳或出现不良反应时，以保证疗效，并减少不良反应发生。

3.3 药物相互作用

随着新型抗肿瘤药物不断上市，环孢素与部分酪氨酸激酶抑制剂(TKI),如伊马替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、克唑替尼的相互作用应重点关注，特别是血液科用药。因环孢素通过CYP3A4代谢，上述药物具有CYP3A4抑制作用，可能会升高环孢素的血药浓度。Bilek等[13]报道1例患者使用克唑替尼后，环孢素谷浓度由用药前的100 μg/L上升至240 μg/L,而改用阿来替尼后，环孢素谷浓度降至58 μg/L。因此，当联合使用上述药品时，应加强环孢素血药浓度监测，及时调整药物剂量。

联合用药时环孢素对其他药物产生的影响则更易被忽略。本次评价发现他汀类药物联用环孢素时，未调整用药剂量的问题尤为突出。环孢素会增加他汀类药物血药浓度，增加幅度随他汀类药物品种不同在2～9倍之间浮动[14]。随他汀类药物血药浓度升高，可能导致患者肾功能损害和横纹肌溶解的可能性增加[15]。当需同时使用他汀类药物和环孢素时，推荐优先考虑辛伐他汀和匹伐他汀。该院患者大多使用20 mg阿托伐他汀，超过联用时推荐的最高剂量(10 mg),如必须使用阿托伐他汀时，应下调剂量。

综上所述，本研究参考环孢素说明书、指南，基于TOPSIS法建立的环孢素DUE标准具有较强的科学性、实用性和可行性。

参考文献:

[3]付蓉.再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)[J].中华血液学杂志,2017,38(1):1-5.

[4]中华医学会器官移植学分会.中国心脏移植免疫抑制治疗及排斥反应诊疗规范(2019版)[J].中华移植杂志:电子版,2019,13(1):15-20.

[5]中华医学会血液学分会止血与血栓学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(2):89- 93.

[6]中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫疾病亚专业委员会.寻常型天疱疮诊断和治疗的专家建议[J].中华皮肤科杂志,2016,49(11):761-765.

[7]王绚,张永.基于加权TOPSIS法的拉氧头孢钠在儿科中的药物利用评价[J].中国医院药学杂志,2021,41(2):210-214.

[10]中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组.中国狼疮肾炎诊断和治疗指南[J].中华医学杂志,2019,99(44):3441-3455.

基金资助:漳州市自然科学基金项目(ZZ2021J04);

文章来源:黄小红,林小娟,欧阳雅雯,等.基于TOPSIS法的环孢素药物利用评价标准建立与应用[J].临床合理用药,2024,17(26):32-36.