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伏邪与中性粒细胞胞外诱捕网在痛风病理机制中的相关性探讨

2024-12-07 71 上传者：管理员

摘要：痛风是由于长期处于高尿酸血症状态导致单钠尿酸盐(MSU)晶体在关节腔及结缔组织中沉积所引发的炎症性疾病，具有炎症反复发作和自发缓解的特征。痛风炎症发作与MSU晶体引发中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的形成有关，而聚合的NETs(aggNETs)又可限制痛风炎症蔓延发展，从而使炎症自发缓解。这一西医病理机制与中医伏邪理论中伏邪致病易于反复的病机特点有一定的相似性，而伏邪与正气交争，两者间的平衡趋向正好对应了NETs的双向调节作用。NETs对痛风炎症的发生发展及转归实质为伏邪与正气之间交争的微观病理表现，伏邪与正气由邪盛正不虚到邪气潜伏，再到两者趋于平衡，最后病情迁延日久正气亏虚，痰湿瘀毒沉积为石，正好对应NETs的聚集、aggNETs形成、aggNETs包裹MSU晶体形成痛风石的整个病理过程。根据伏邪与NETs在痛风全程中的作用机制和相关性，可以构建“NETs-伏邪-痛风”网络，发掘中药防治痛风的潜在靶点，为临床治疗痛风提供新的思路。

关键词：
中性粒细胞胞外诱捕网
中西医结合
伏邪
嘌呤代谢障碍
痛风
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痛风是一种嘌呤代谢障碍导致单钠尿酸盐(monosodium urate，MSU)结晶在体内沉积所致的炎症性疾病[1]。我国痛风患病率在0.86%～2.20%，且呈现逐年升高的趋势[2]。现代医学研究表明，痛风及高尿酸血症已成为高血压、糖尿病、心脑血管疾病及慢性肾病等多种疾病的独立危险因素[3]，严重影响了人们的生命健康。目前治疗痛风常用西药有非甾体抗炎药、秋水仙碱、别嘌醇、非布司他片、苯溴马隆、糖皮质激素等，这些药物常引发胃肠道反应、肝肾功能损害等不同程度的副作用[4]。如何有效且安全地控制痛风的进行性发展是亟须解决的临床问题。

现代医学将痛风病程分为以下5个阶段：无症状期，急性发作期，间歇期，慢性期，肾病期[5]。痛风急性发作期的症状程度和炎症因子水平一般在24 h内达到峰值，且在7～10 d后自行缓解[6]。现代研究发现，中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellulartraps，NETs)可分别参与痛风炎症的发生和消散过程[7]。巨噬细胞在识别和清除MSU晶体时会释放多种致炎细胞因子和趋化因子，吸引大量中性粒细胞进入关节腔，而大量中性粒细胞聚集形成NETs，进一步促进炎症的发展。大量产生的NETs又可形成聚合的NETs(aggregated neutrophil extracellular traps，aggNETs)，限制炎症蔓延发展，使炎症自发缓解。NETs在痛风发生发展中的双向调节作用与中医伏邪理论中伏邪致病易于反复的病机特点契合，本文将从伏邪和NETs在痛风疾病各阶段的病理机制探讨两者的相关性，以期为临床诊治痛风提供新的思路。

1、伏邪在痛风中的病理作用

伏邪是指潜伏在人体内，蓄积而发的病邪，具有时间性、隐匿性、自我积聚、潜证导向等特征[8]，其中时间特征是指人体受邪后不会立即发病；隐匿性是指伏邪隐匿起病，发病之前伏邪很难被人察觉；自我积聚是指邪气可逐渐积累，日渐加重；潜证导向是指邪气并未引起明显的症状，仅有微观变化和次要症状出现，疾病处于“有证无候”的状态。

纵观痛风的发生发展过程，其疾病特点具体有以下几点：(1)痛风具有较长的发病过程，在发病前长期处于血清尿酸浓度升高的状态，这与伏邪不会立即发病的时间特征相一致；(2)痛风患者在高尿酸血症时期多无明显症状，临床不易发现，这与伏邪“发则有证可辨，伏则无机可循”的隐匿特点相一致；(3)随着病程逐渐进展，尿酸代谢紊乱逐渐加重，血尿酸水平持续升高，超过阈值，尿酸盐结晶析出并沉积于关节和组织中，导致痛风急性发作，这与伏邪逐渐积聚而加重的特点相一致；(4)痛风发作之前的高尿酸血症期虽无症状，但可在常规检查中发现血尿酸升高，或通过超声和双能CT在关节内可发现尿酸盐结晶[9]，这与伏邪潜证导向的特点相一致。见图1。

图1伏邪致病特征与痛风疾病特点比较

2、NETs在痛风中的病理作用

2.1诱导炎症

NETs可以通过增强促炎反应而引发痛风的急性发作，机体对MSU晶体的固有免疫反应是痛风急性发作的原因。中性粒细胞和巨噬细胞吞噬MSU晶体释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)-6、IL-8等炎症介质和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体(NLRP3)，激活半胱氨酸蛋白酶1(caspase-1)，caspase-1又进一步激活多种促炎信号通路，大量生成的促炎因子和细胞趋化因子募集大量中性粒细胞和其他免疫细胞[10]。中性粒细胞聚集后吞噬MSU晶体，诱导NETs的形成。NETs就像一张大网，以解聚的染色质作为骨架，髓过氧化物酶(MPO)、肌动蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)等颗粒蛋白附着其上。NETs可释放组蛋白、MPO、NE、NLRP3炎症小体、Toll样受体等损伤相关分子模式进而促使促炎因子释放，导致炎症的扩增循环。而组蛋白被释放到胞外时具备直接的细胞毒性，损伤细胞，加剧炎症反应[11]。

2.2消退炎症

多数情况下痛风急性发作不经治疗也会在2周内自行缓解，这与NETs在痛风炎症机制中不仅参与炎症的发生和放大，也参与了抗炎有关，而这种双向调节作用的形成关键在于NETs的密度。NETs在体内超过一定阈值后，形成的aggNETs又可包裹MSU晶体，消退痛风炎症，限制炎症发展[12]。此外，中性粒细胞还可通过NETs诱导抗炎转化生长因子(TGF)-β1的生成。TGF-β1不仅是促使痛风缓解的重要抗炎因子，还可抑制中性粒细胞的氧化爆发，减少NETs的产生[13]。

2.3形成痛风石

当人体持续处于高尿酸血症状态时，aggNETs与MSU晶体长期相互作用构成复杂的多层结构——痛风石。痛风石有3层主要结构，中心为MSU晶体，晶体周围围绕着巨噬细胞，再往外则是一层致密结缔组织和炎症细胞[14]。MSU晶体析出后，既不会被存在于NETs中的抗炎物质所清除，也不受补体和C-反应蛋白的免疫调节，可长期存在于关节腔内并不断诱导炎症反应，导致持续的炎症状态[15]。此外，痛风石中同时存在抗炎因子和促炎因子即TGF-β和IL-1，这也正是痛风反复发作又自我缓解的原因[16]。

3、伏邪致病与NETs在痛风病机中的相关性分析

3.1高尿酸血症期

从伏邪角度看，高尿酸血症期患者由于饮食不节、情志失调、劳逸失度等因素导致体内湿热、痰浊等伏邪积聚。此时伏邪在体内隐匿不发，故尚未出现明显症状，仅可在常规检查中发现血尿酸升高，或通过超声和双能CT在关节内可发现尿酸盐结晶。从NETs的角度看，在高尿酸血症状态下，尿酸盐结晶可能刺激机体免疫系统，激活中性粒细胞。中性粒细胞在被激活后释放NETs，NETs中的成分参与炎症反应和免疫调节。有研究表明，高浓度的MSU晶体可刺激机体的免疫系统，激活中性粒细胞，中性粒细胞在激活后可释放NETs参与炎症反应[17]；同时，随着MSU晶体浓度的增加和接触时间的延长，NETs亦逐渐增加，加剧炎症反应的发生[18]。

3.2急性痛风性关节炎期

从伏邪角度看，在痛风急性发作期，积聚的伏邪由弱变强，痰湿瘀毒之邪在体内积聚不解，留滞于筋脉骨节，毒损关节，此时正邪力量不相上下，积聚伏邪与正气剧烈交争，导致痛风急性发作，恰如随着NETs的逐渐积累，NETs诱导粒细胞和单核细胞释放大量促炎因子和趋化因子，诱导炎症状态增强放大，导致痛风的急性发作[11]。急性痛风性关节炎期临床特征主要为关节疼痛突然发作，痛如刀割或咬噬样，不可触碰，常累及第一跖趾关节，关节局部皮温升高，并出现明显红肿，关节活动受限，屈伸不利。炎症介质的释放伴随白细胞计数的升高，红细胞沉降率亦明显增快，C反应蛋白水平显著升高，其升高程度与炎症的严重程度相关。这也与痛风“病起即重”的特点契合。

3.3痛风炎症自行缓解

从伏邪角度看，痛风炎症自行缓解属邪气由盛转衰，但邪气仍然存在，潜伏于体内，正邪之力暂时趋于平衡。而这种平衡不会持续存在，每遇到正气受损或邪气受助长之时，便可打破平衡进入急性痛风性关节炎期，出现强烈的红肿热痛的急性症状。患者在此阶段虽无关节红肿热痛等外在症状，血尿酸水平短暂下降，红细胞沉降率和C反应蛋白降低，但通过检查仍可发现尿酸盐结晶沉积，体现伏邪潜伏之特性。相应的，具有伏邪性质的NETs含量增高到一定程度时，其聚集形成的aggNETs可以包裹MSU晶体可缓解炎症进程并利用自身蛋白酶——丝氨酸蛋白酶捕获和降解细胞因子和促炎介质，减少中性粒细胞的募集和活化，使痛风炎症消退[19]。

3.4慢性痛风性关节炎期

从伏邪角度看，伏邪停积日久，脾肾亏虚，气血津液运行不畅，津聚为痰，血停为瘀。加之正气亏虚无力驱邪外出，痰湿瘀血相互搏结，此时正气与伏邪力量此消彼长，是导致痛风呈现反复发作又自行缓解的主要原因。且邪气停聚日久，酿为浊毒，沉积为石。痛风石多出现在脚趾、手腕等关节部位，破溃后可流出白色粉末状或糊状物。慢性痛风性关节炎期炎症发作状态时可见红细胞沉降率和C反应蛋白水平升高，但血尿酸水平波动不定。伏邪与正气之间的平衡趋向对应NETs的双向调节作用，相对应的抗炎和促炎之间平衡的维持与NETs含量密切相关[20]。机体无法消除的MSU晶体被aggNETs、单核细胞和巨噬细胞包裹后，将MSU晶体和炎症介质分隔开，但这种状态又会不断被人体内血尿酸水平和温度等因素所打破，aggNETs与MSU晶体在这种长期相互作用下构成痛风石，形成慢性炎症[21]。见图2。

图2伏邪和NETs在痛风病机中的相关性

4、结语

MSU晶体诱导NETs形成，激活炎症反应，而聚集的NETs又反作用于痛风炎症，限制其蔓延发展，与痛风伏邪致病虚实夹杂的病机和易于复发的特点相契合。故而笔者推测NETs对痛风炎症的双重作用是伏邪与正气之间交争的生物学基础。通过研究伏邪与NETs之间的相互作用，可建立一个影响痛风炎症发生发展的传统中医理论和现代医学的联系网络，发掘中药防治痛风的潜在靶点，为中医药防治痛风提供新思路和新方法。

参考文献:

[5]中华中医药学会风湿病分会.痛风和高尿酸血症病证结合诊疗指南[J].中医杂志,2021,62(14):1276.

[6]中国民族卫生协会重症代谢疾病分会,高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组.中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识(2023年版)[J].中国实用内科杂志,2023,43(6):461.

[7]朱海琼,张剑勇,贾二涛.聚集NETs与巨噬细胞自噬在痛风炎症缓解中的机制[J].中国老年学杂志,2023,43(9):2273.

[8]赵明芬,安冬青,汪建萍.试论伏邪理论的源流及发展[J].中医杂志,2016,57(3):189.

[19]陈丁鹏,李华南,甘斌,等.痛风炎症发作与消散调控机制研究进展[J].医学综述,2021,27(10):1891.

[21]易虹,顾兵,陈玉年,等.中性粒细胞胞外诱捕网及其在痛风性疾病中的作用[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(10):1167.

基金资助:国家自然科学基金资助项目(82074377); 天津市科技计划项目(22KPXMRC00180);

文章来源:刘琰,刘维,格桑玉珍,等.伏邪与中性粒细胞胞外诱捕网在痛风病理机制中的相关性探讨[J].江苏中医药,2024,56(12):59-62