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PCSK9水平与颈动脉内膜中层厚度之间的关系

2020-06-15 208 上传者：管理员

摘要：目的:探讨血清中前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)水平与颈动脉内膜中层厚度(IMT)的关系及其在动脉粥样硬化事件进展中的影响。方法:选取327例无症状受试者,依据PCSK9水平分为正常组(210例)和动脉粥样硬化组(117例),颈动脉IMT通过高分辨率B型颈动脉超声检测,血清中PCSK9水平通过免疫测定法测量。结果:在单因素分析中,总体受试者及动脉粥样硬化组的IMT与PCSK(总体:r=0.203,P=0.001;动脉粥样硬化组:r=0.415,P<0.001)、年龄(总体:r=0.160,P=0.012;动脉粥样硬化组:r=0.299,P=0.018)具有相关性。在多因素回归分析中,包括性别、高血压、吸烟状况、肥胖、是否服用胆固醇药物和血清PCSK9,血清PCSK9浓度仍然是平均颈动脉IMT的显著且独立预测因子(P<0.001)。结论:亚临床颈动脉粥样硬化的风险增加可能由血清中PCSK9的水平状态增高所导致,与常规危险因素无关。但抑制血清中PCSK9水平是否可以改善心血管事件结果,仍需在大型临床试验中证实。

关键词：
关系
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9
心血管事件
颈动脉内膜中层厚度
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动脉粥样硬化是一种慢性、脂质驱动的动脉壁炎症性疾病,涉及复杂的多因素过程,例如内皮功能障碍、低密度脂蛋白(LDL)的流入和修饰、白细胞募集、泡沫细胞形成和斑块发展[1,2,3,4]。动脉粥样硬化是心血管事件的主要因素,患有亚临床动脉粥样硬化的个体在未来患心血管疾病(CVD)的风险增加[5]。尽管血浆脂质和炎性因子在动脉粥样硬化的发展中起着重要作用,但他们并未完全解释CVD的风险变化。因此,鉴定与亚临床动脉粥样硬化相关的新血浆标志物在临床实践中具有重要的应用价值。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)是肝脏产生的分泌性蛋白酶,可在人体血浆中检测到,近来有人提出其在动脉粥样硬化的发展中发挥作用[6]。PCSK9是LDL受体及代谢的关键调节因子[7]。PCSK9基因突变主要有功能获得型和功能缺失型,前者通过介导肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)的降解、减少LDLR的数量、降低肝脏对LDLR的清除,引起伴随高风险冠状动脉疾病的家族性高胆固醇血症(FH);后者会导致低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的低水平,并对冠状动脉疾病起到保护作用。有研究表明,颈动脉内膜中层厚度(IMT)是预测亚临床动脉粥样硬化冠心病事件的指标,与常规的心血管危险因素相关[8]。Ference等[9]的一项大规模群体研究表明,PCSK9的遗传变异与颈动脉IMT的变化相关。本研究以327例无症状受试者为样本,研究其血清中PCSK9水平状态与IMT之间的相关性及其在动脉粥样硬化事件进展中的影响。现报告如下。

1、对象与方法

1.1对象

随机性选择2016年3月-2018年5月在河北省人民医院进行健康体检的人员327例,其中男169例,女158例,依据PCSK9水平高低分为正常组(210例)与动脉粥样硬化组(117例)。排除进行过颈动脉手术的受试者。通过问卷调查确定受试者资格:吸烟史、高血压、高血脂、糖尿病、心绞痛、心肌梗死、卒中或一级亲属中早发性心肌梗死(MI)或卒中家族病史。记录拟人测量值和2个静息血压的较低值及BMI。所有受试者在本研究前获得并签署知情同意书。本研究经河北省人民医院伦理道德委员会审核通过。

1.2生化分析

所有受试者均由受过专业培训的护士静脉采集空腹血样5ml于含EDTA抗凝管中,混匀后置于-80℃冻存。利用自动生化分析仪(Hitachi)酶法测定总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油和葡萄糖水平。Friededed方法计算LDL-C。双位点免疫酶测定法(TosohA1A-600)测量胰岛素。速率比浊法(Beckman-CoulterInc.)测定脂蛋白[Lp(a)]浓度。HOMA公式估算胰岛素抵抗:空腹胰岛素(mU/L)×空腹血浆葡萄糖(mmol/L)/22.5。免疫测定法(R&DSystems)测量血清PCSK9和血浆白细胞介素-6(IL-6)。微粒浊度测定法(Hitachi)测量血清中超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平。Coulter计数器测量单核细胞和白细胞计数。所有方法的批次间差异系数<5%。

1.3颈动脉超声

双侧颈动脉B超检查是由2位训练有素的超声检查人员通过PHILIPSIU22超声诊断仪使用3-9MHz线阵换能器进行。IMT定义为在1cm节段长度上测量的来自颈动脉血管腔内膜边缘和外模边缘回波之间的距离。检查远端颈总动脉、颈动脉球以及颈内动脉和颈外动脉,以确定是否存在局灶性斑块。斑块被定义为颈动脉IMT增厚超过1.0mm的区域。在没有任何离散斑块的位置处分析3个从右到左远端颈动脉的舒张末期图像,得到平均IMT。随机扫描的重复测量显示3个IMT之间无显著变化。图像采集和分析的差异系数:超声检查员1为5.1%、超声检查员2为3.7%、检查员间为5.6%。重复测量的平均颈动脉IMT(SD)差异在观察者内为(0.02±0.02)mm,观察者间为(0.04±0.03)mm。

1.4统计学处理

采用SPSS20.0软件进行数据分析,计量资料以x±s表示,计数资料以例(%)表示。计量资料采用t检验,计数资料采用卡方检验(必要时辅以精确概率法直接计算P值),采用Pearson相关分析各检测指标的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1研究对象的临床及生化特征

正常组和动脉粥样硬化组年龄、性别、收缩压、吸烟和肥胖比较差异均有统计学意义(P<0.05)。82例[正常组45例(21.43%),动脉粥样硬化组37例(31.62%),P<0.05]受试者正在服用降胆固醇(他汀类)药物。与正常组比较,动脉粥样硬化组平均颈动脉IMT明显更高(P<0.001),且患颈动脉斑块的概率增高(P<0.05)。见表1。

表1正常组与动脉粥样硬化组一般资料比较结果

2.2平均颈动脉IMT与临床指标的相关性分析

在单因素分析中,总体受试者及动脉粥样硬化组的IMT与年龄(总体:r=0.160,P=0.012;动脉粥样硬化组:r=0.299,P=0.018)、PCSK(总体:r=0.203,P=0.001;动脉粥样硬化组:r=0.415,P<0.001)具有相关性,IMT与其余指标无相关性。见表2。

表2平均颈动脉IMT与临床及生化指标相关性分析

2.3平均颈动脉IMT的多因素回归分析

在包含性别、高血压、吸烟状况、肥胖和血清PCSK9的多因素回归分析模型中(模型1):性别、高血压、吸烟、肥胖和血清PCSK9水平是平均颈动脉IMT的显著预测指标(P<0.05);在模型1的基础上,纳入是否服用胆固醇药物进行多元线性回归分析,血清PCSK9浓度也仍然是平均颈动脉IMT的显著且独立预测因子(模型2);但是,当回归模型(模型3)中添加年龄因子后,血清PCSK9水平不再是平均颈动脉IMT的独立预测因子。见表3。

表3IMT相关因素多元线性回归分析结果

3、讨论

本研究发现,血清中PCSK9水平是无症状个体颈动脉IMT的重要预测因子。人们普遍认为,PCSK9在动脉粥样硬化形成中起关键作用,主要是通过介导肝LDLR的降解,损害LDL的分解代谢,引起高胆固醇血症[7]。Ferri等[10]报道了血浆PCSK9浓度与LDL的分解代谢呈负相关,并对富含三酰甘油的脂蛋白分解代谢具有调节作用[11]。本研究结果显示血清中PCSK9水平是颈动脉IMT的重要预测因子,与血浆LDL-C、三酰甘油浓度及其他传统CV危险因子无关。这表明了PCSK9对该群体中亚临床动脉粥样硬化的累加贡献。虽然本研究中血浆三酰甘油和脂蛋白(a)都不是颈动脉IMT的独立预测因子,但所有这些动脉粥样硬化脂质和脂蛋白的累积效应最有可能影响颈动脉粥样硬化的进展。

与Huijgen等[12]的研究相反,本研究结果显示PCSK9与颈动脉IMT之间的显著相关性因年龄而减弱。与前者研究相比,本研究志愿者年龄较大[(51±12)岁∶(41±8)岁]。年龄增长可能改变PCSK9对颈动脉IMT的影响,从而降低本研究参与者中PCSK9浓度与颈动脉IMT之间的关联强度,但这仍需进一步的研究证明。

本研究还有一定局限性:①本研究采用的是动脉粥样硬化的替代估计值,但颈动脉IMT是未来心血管事件的预测因子,实验设计的横截面性质无法得出因果推论。②众所周知,使用降胆固醇药物(他汀类)可影响PCSK9水平[13],但本研究中将这些服用了降胆固醇药的受试者从统计分析中排除后未改变主要结果。③本研究未区分完整和截短形式的PCSK9(例如弗林蛋白酶切割的PCSK9),因此,具体的量化方法可能有助于阐明它们对动脉粥样硬化的作用。

总之,在这项横断面研究中,PCSK9的血清水平与亚临床颈动脉粥样硬化独立相关,与传统危险因素和其他炎症标志物无关。在长期临床终点试验中,PCSK9抑制是否能改善临床结果仍有待证明。

参考文献：

[1]廖玉华,程翔.非HDL-C与动脉粥样硬化性心血管病[J].临床心血管病杂志,2014,30(9):743-745.

[3]梁春.强化降脂和抗炎“双达标”防治动脉粥样硬化性心血管疾病:虚拟还是现实?[J].临床心血管病杂志,2019,35(9):775-776.

[13]廖玉华,魏晶晶.他汀和PCSK9抑制剂调节LDL-C合成与清除代谢的临床荟萃分析[J].临床心血管病杂志,2016,32(6):537-540.

刘欣,牛慧敏,于明月,张明明,高丽.PCSK9水平与颈动脉内膜中层厚度的关系分析[J].临床心血管病杂志,2020,36(06):545-549.

基金:河北省卫健委重点研究课题(No:20190307).