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116例外周血性染色体嵌合体对生育情况的回顾性分析

2023-09-04 644 上传者：管理员

摘要：回顾性分析厦门地区外周血性染色体嵌合体患者的嵌合体类型与生育情况。方法 2016年1月—2021年4月间在厦门大学附属第一医院妇产科、不孕不育专科、泌尿外科等门诊就诊并行外周血染色体核型检查共10 702例。采集患者外周血行常规染色体G显带分析。结果在10 702例标本中，共检出性染色体嵌合体116例，检出率为1.08%。特纳氏综合征嵌合体34例，占29.31%,其中辅助生殖生育4例，占11.76%,自然受孕7例，占20.59%;超雌综合征嵌合体8例，占6.90%,其中辅助生殖生育2例，占25.00%,自然受孕1例，占12.50%;克氏综合征嵌合体3例，占2.59%,3人均未生育；低比例性染色体嵌合体71例，占61.21%,其中辅助生殖生育12例，占16.90%,自然受孕32例，占45.07%。结论 116例性染色体嵌合体患者中最为常见的是低比例性(≤5%)染色体嵌合体，其次是特纳氏综合征嵌合体。部分性染色体嵌合体患者通过自然受孕或辅助生育技术仍可生育后代。

关键词：
回顾性分析
嵌合体
性染色体
染色体嵌合
遗传学
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染色体嵌合又叫复合非整倍体，是指机体细胞有二种或二种以上的染色体数目的细胞系，可分为异源嵌合体与同源嵌合体。异源嵌合体是体内不同细胞系来源于二种或二种以上的合子；同源嵌合体是体内不同细胞系皆来自同一个合子。本文将通过回顾性分析来本院就诊的116例性染色体嵌合体的生育情况。

1、对象与方法

1.1研究对象

2016年1月—2021年4月间在厦门大学附属第一医院妇产科、不孕不育专科、泌尿外科等门诊就诊并行外周血染色体核型检查共10 702例。就诊原因为：不孕不育、习惯性流产、原发性闭经、月经不规则、少弱精症等。经外周血染色体核型确诊为性染色体嵌合体116例(己剔除失联、拒访及未婚者),其中社会性别男性10例，女性106例，年龄23～51岁。

1.2方法

采集患者静脉血3 ml,常规的细胞接种，收获，滴片，烤片，G显带及核型分析。采用德国莱卡公司生产的GSL-120全自动染色体分析系统。外周血染色体每例均计数20个核型，分析5个核型；遇异常核型时加大核型众数分析，嵌合体数量比例≥3%。上述核型均按照《人类细胞遗传学国际命名体制》(ISCN2016)标准描述。上述样本均在签署知情同意书后进行。

2、结果

2.1性染色体嵌合体就诊原因

116例患者中，89例以不孕不育为主诉就诊，占76.72%;14例以习惯性流产为主诉就诊，占12.07%;以泌尿系畸形、无精症、原发闭经为主诉就诊各2例，各占1.72%;4例卵巢早衰为主诉就诊，占3.45%;3例以月经不规则为主诉就诊，占2.57%。

2.2性染色体嵌合体的核型类型及回访生育情况

在116例性染色体嵌合体异常核型中，特纳氏综合征嵌合体34例，占29.31%。其中辅助生殖生育4例，占11.76%,自然受孕7例，占20.59%,未生育23例，占19.83%;超雌综合征嵌合体8例，占6.90%。其中辅助生殖生育2例，占25.00%,自然受孕1例，占12.50%,未生育5例，占62.50%;克氏综合征嵌合体3例，占2.59%,均为未生育；低比例性(≤5%)染色体嵌合体71例，占61.21%。其中辅助生殖生育12例，占16.90%,自然受孕32例，占45.07%,未生育27例，占38.03%。见表1。

表1 116例性染色体嵌合体患者分布情况及生育情况回访结果[例(%)]

3、讨论

受精卵或体细胞分裂过程中染色体发生的不分离、丢失，导致机体形成染色体数目不同的细胞系，如45、46、47等。这些染色体数目异常的细胞各自继续分裂，则在体内分别形成三体型和单体型的细胞群体。此时体内同时存在染色体数目不同的2～3或更多个细胞系，称为嵌合体。体细胞中男性丢失Y染色体或者女性丢失1条X染色体，这种现象称之为性染色体丢失(SCL)。SCL现象最初发现于肿瘤细胞，随后证实也可出现在个体的健康细胞[1]。Guttenbach等[2]对138名男性和90名女性的X和Y染色体缺失进行原位杂交分析发现，两条性染色体的缺失都显示出与年龄相关性。X染色体丢失的基线水平远远高于男性中Y染色体丢失的基线水平，随着年龄的增加越加明显。尤其是51岁以上的女性相关性更显著。以上这些原因导致患者嵌合体核型多种多样，且临床表现也复杂化，多样化。

本研究收集了116例性染色体嵌合体患者，临床表现以不孕不育、习惯性流产为主，占88.79%;本研究性染色体嵌合体的检出率为1.08%,远远大于张磊等[3]报道的0.4%。这可能与本研究把相当一部分的低比例性染色体嵌合体计入有关。性染色体嵌合体患者临床表现多样化复杂化，大多为两种核型嵌合。本文将从5类常见的性染色体嵌合体情况对生育的影响展开研究。

3.1特纳氏综合征嵌合体

特纳氏综合征又名Turner综合征，是一种染色体数目异常疾病，临床上主要表现为身材矮小和原发性卵巢功能不全，其标准核型为45,X,自然怀孕很少见(5%),生育风险相对较高。此外还有多种嵌合体核型，如45,X/46,XY、45,X/46,XX、45,X/46,XX/47,XXX、45,X/47,XXX等。Turner综合征嵌合体的患者临床表型相对较轻，嵌合体表型与正常细胞系比例存在相对的比例关系，但不是绝对，患者正常染色体核型比例越大，患者越趋向于正常[4],可见嵌合体患者的生育情况亦值得讨论。本研究结果显示，45,X/46,XY的嵌合体可为表现为伴有唐氏综合征特点的女性，也可表现为表型正常的男性。本研究5例45,X/46,XY嵌合体(2例数目异常，3例结构异常),社会性别为男性，均未能生育，这与李磊磊、Akinsal等[5,6]的研究一致。男性患者大多数是无精子症，但是几乎一半的患者组织学上存在生殖细胞，睾丸仍具有一定的生精能力，高达四分之一的患者具有局灶性精子发生，这为生育治疗选择提供了希望。通过积极的治疗介入，部分患者仍可有生育能力[7,8]。45,X与性染色体数目异常组合成的嵌合体社会性别表现为女性，伴有唐氏综合征体征，如身材矮小、肘外翻、乳房不发育、原发性闭经等。本研究29例嵌合体中(25例数目异常，4例结构异常),其中辅助生殖生育4例，占13.79%,自然受孕7例，占24.14%,未生育18例，占62.07%(剔除5例45,X/46,XY嵌合体)。本研究结果显示，性染色体数目异常的嵌合体仍有相当大一部分患者通过辅助生殖或自然受孕生育下一代，而结构异常的嵌合体患者未发现生育。2021年Fitz等[9]在嵌合体核型的特纳氏综合综中发现患者卵巢衰竭的发生率较低，且外周血核型中45,X核型细胞的百分比与卵巢衰竭的年龄相关。45,X/47,XXX嵌合体患者卵巢早衰的风险较高，通常在30岁左右观察到卵巢衰竭现象[10,11,12]。一般正常细胞系比较高的嵌合体表型相对较轻，若能早期发现早期治疗，能为这部分患者提高生育能力，此类患者宜早婚早育。此类患者后代的染色体异常并不显著，亦能生育健康儿。尤其值得一提的是，有患者经辅助生殖生育1例同样是45X/46XX的嵌合体新生儿，这是偶然现象还是有遗传倾向值得进一步研究。

3.2克氏综合征嵌合体

克氏综合征核型为47,XXY,是男性中性染色体异常较为常见的类型，患者均可表现四肢细长、身材较高，小睾丸、无精症、胡须稀少等。本次研究中共检出3例嵌合体，生育率为0%。关于47,XXY/46,XY嵌合型的症状差别较大，可出现典型的克氏征症状，如无精症；亦可表现为睾丸正常大小和正常精液常规等，具备生育能力[13,14]。随着辅助生育技术的进展，对极度少弱精症患者或经睾丸组织穿刺取精行卵细胞胞质内单精子注射(ICSI)治疗技术带来生育的希望。胡玥玥等[15]使用ICSI法成功使1例克氏综合征患者的妻子获得妊娠分娩。本研究发现，某患者核型为48,XXXY[1]/47,XXY[2]/46,XX[4]/46,XY[3],同时存在46,XX核型。这可能由于该病例年龄比较大(51岁),性染色体易丢失[2]或Y染色体比较小，制片过程中发生Y染色体漂移比较远造成丢失。

3.3超雌综合征嵌合体

47,XXX又称超雌综合征，女性外表异常特征通常不特殊。超雌综合征患者青春期发育及性腺发育通常正常，可以生育正常染色体核型及表型正常的后代[16],大部分患者有正常的生育能力，但也有报道患者卵巢与子宫发育不良[17]。最常见的类型是47,XXX核型，但仍有约10%以嵌合体的形式存在，例如46,XX/47,XXX、47,XXX/48,XXXX,或者与45,X细胞系形成45,X/47,XXX、45,X/46,XX/47,XXX等核型[18]。本研究8例嵌合体中，其中辅助生殖生育2例，自然受孕1例，生育率占超雌综合征嵌合体的37.50%。46,XX/47,XXX、47,XXX/48,XXXX患者的症状与47,XXX患者相似，随着X染色体数目的增多，发育迟缓、先天性畸形等异常症状越显著[19]。超雌综合征嵌合体患者的生育能力还是与低于正常女性的生育能力。

3.4超雄综合征嵌合体

47,XYY综合征又名超雄综合征，是男性的一种性染色体异常，可能与不育有关，发生率为男性出生的0.1%。本研究116例中未能报道此嵌合体病例，可能与本研究的样本较少有关。2019年Borjian Boroujeni等[20]对37例47,XYY不育男性进行回顾性研究。在这37例47,XYY的不育男性中，13例是47,XYY与46,XY的嵌合体。13例患者中确认1例少弱精症和1例无精症的原发不育患者通过辅助生殖(如ICSI)技术成功生育后代。此类患者大部分发育正常，具有生育能力且生育后代染色体异常的风险并没有提高[21]。可见少弱精症及无精症等原发不育的患者，辅助生殖是个不错的选择。

3.5低比例(≤5%)性染色体数目异常嵌合体

低比例性染色体数目异常嵌合体在本研究中有71例，占61.21%,其中辅助生殖生育12例，占16.90%,自然受孕32例，占45.07%,生育率为61.97%。可见低比例性染色体数目异常嵌合体的生育率是相当高的。性染色体的缺失显示出与年龄相关性[2],年龄越大性染色体越容易丢失。在高龄产妇(AMA,≥35岁)中可以发现染色体数目异常率明显高于年轻女性，在AMA女性中可表现出16.1%的X染色体嵌合体，2个和3个非整倍体细胞系的嵌合体核型。本研究中未生育27例，占23.28%,所占的比例也是相当高的，低水平外周血X性染色体嵌合和非整倍体细胞系的比例可能是导致卵母细胞质量差而不孕的一个指征[22,23]。对于较低比例染色体嵌合体患者一方面鼓励其自然受孕，尤其是年龄较小的患者；另一方面对于高龄患者或异常数目性染色体较高的患者则可推荐辅助生殖技术，提高妊娠可能性。

综上所述，性染色体嵌合体情况多种多样且复杂，患者的临床表现各不相同，故对其的遗传咨询应该根据患者的嵌合体核型[24],临床表现及各种辅助检查作不同的遗传建议。目前国内对于性染色体嵌合体的文献报道较为少见，对于嵌合体的临床意义需作更多的深入研究。

参考文献:

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文章来源:邱惠国,陈波.116例外周血性染色体嵌合体对生育情况的回顾性分析[J].中国妇幼保健,2023,38(17):3347-3350.DOI:10.19829