淋巴瘤是最常见的成人眼眶恶性肿瘤，约占所有眼眶肿瘤的10%[1],易发生在老年患者中，73%的患者年龄超过50岁。绝大多数为B细胞起源(表 1),常见有黏膜相关性淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, MALT),占发病总数的80%以上；其次是弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBL)、滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)[2]。可能与感染因子和自身免疫因素有关[3],例如幽门螺杆菌、鹦鹉热衣原体、HBV、HCV或类风湿性关节炎[4]。临床症状通常取决于解剖位置[5]。大多表现为单侧眼球突出[2]、眼睑肿胀[6]、眼球运动受限[7]、上睑下垂、复视、视力损伤，少数患者会出现发烧、盗汗、淋巴结肿大、食欲不振和疲劳等全身症状[8]。组织学类型和临床分期是影响预后的主要因素。临床上常用Ann Arbor分期和T(tumor)N(node)M(metastasis)分期，并结合对视功能的影响来制定合适的治疗方案[2]。

1、眼眶淋巴瘤诊断进展

首先需要进行影像学检查，确认肿瘤大小和解剖位置。通过组织病理学检查进一步确认诊断和亚型分类。临床分期可以通过全身检查像正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)或MRI确认全身转移情况，必要时采取骨髓活检[2]。

1.1 血清学诊断

血清中某些指标与鉴别诊断以及预后有关。YUAN等人发现血清中IgG4升高与良性免疫球蛋白G4相关眼眶疾病(IgG4-ROD)显著相关，并设定有效值(132.5 mg/dL)来鉴别眼附件淋巴瘤和IgG4-ROD[9]。除此之外多个研究也发现血清中乳酸脱氢酶(ADH)含量升高常常表明预后差或复发可能[10]。

1.2 影像学诊断

影像学检查在眼眶淋巴瘤诊断中起到重要作用，主要包括超声、CT、MRI等。常规超声检查(US)优点是成本低、无创、耐受性良好[11],可以实时显示和定位眼眶病变，但无法区分性质。在对比增强超声(CEUS)中眶内淋巴瘤后缘常呈锐利倒三角型，眶内海绵状血管瘤则表现为向心性灌注增强[12]。

MRI在软组织对比度方面比CT更佳，而CT则是评估钙化和眶骨病损的首选方法[13]。在常规CT和MRI上，眼眶淋巴瘤和眼眶炎症T1和T2加权上均表现为等信号或低信号[14]。但在弥散加权(DW)和动态对比增强(DCE)MRI中多项研究都发现T2WI上的流动空洞征是最重要的定性MRI特征，有助于区分淋巴瘤和良性淋巴增生疾病[15,16]。而ADC值是重要的定量MRI特征，与其他恶性眼眶肿块相比，眼眶淋巴瘤的ADC值始终较低[17]。全身PET/CT是初始分期和治疗监测的灵敏成像方式，可实现准确的形态学和代谢评估[18],在检测全身部位受累方面比CT具有更高的敏感性。由于感染性、炎症性病变以及正常眼外肌和泪腺也有对(18)F-FDG的摄取，在诊断眼眶淋巴瘤原发灶方面比传统影像学敏感度低[19]。PET/CT还可以评估治疗前后的代谢活动，用来进行治疗监测[20]。而PET/MR在识别疾病部位和分期方面具有高度一致性，是潜在可行替代方案，可最大限度减少辐射暴露[21]。

1.3 组织病理学诊断

组织学类型是影响预后的主要因素[22]。传统活检往往采取侧眶切开术，术中可能损伤重要解剖结构，术后增加疼痛、肿胀和感染风险(表1)。

1.3.1 MALT淋巴瘤

眼眶MALT淋巴瘤是惰性淋巴瘤，进展缓慢，预后最好，5年总生存率为90%[23]。放射治疗为首选[24]。尽管单独放疗后局部控制率可达90%～100%,但仍有局部或远处复发，10年远处转移率高达45%;即使复发模式不同，放疗对大多数复发仍有效[25]。形态学表现为小淋巴样细胞组成边缘区(中心样)细胞，具有轻微不规则核和相对丰富的苍白细胞质[26]。免疫表型表达为CD20(+)、PAX5(+)、bcl-2(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD10(-)、bcl-6(-)、CCND-1(-)和Ki-67<10%[27]以及免疫球蛋白重链或轻链的单型表达[26,28]。研究表明，免疫球蛋白重链基因内V、D、J、C区的重组随细胞分化程度而变化，即IgH基因重排发生在淋巴细胞分化过程中[28]。DING等人发现58例原发性眼眶MALT淋巴瘤患者中IgH基因重排的发生率不均匀，与肿瘤复发率显著相关，可作为预测患者预后的有效指标[29]。在极少数(3%～5%)病例中，MALT淋巴瘤会进行组织学转化(HT)为DLBL,有报告称20号染色体长臂的缺失(del20q)与该转化有关[30]。

1.3.2 FL淋巴瘤

患者常有复发性结膜炎病史，病变常位于眶组织和结膜。放疗是首选治疗方法[31]。常见免疫表型有CD20(+)、CD10(+)、bcl-6(+)、bcl-2(+)、细胞质Ig轻链和重链(+)。bcl-10是参与核因子-κB(NF-κB)途径活化的细胞凋亡调节分子，30%～40%患者中都存在异常bcl-10表达，但与预后无关[32]。

1.3.3 DLBL淋巴瘤

预后差，有研究统计五年生存率仅为20%[33]。组织学特征是中至大B淋巴细胞弥漫性浸润，常伴有非典型有丝分裂；免疫表型为CD20(+)。MYC、bcl-2/bcl-6重排和蛋白表达是相关预后因素[34]。标准治疗为利妥昔单抗和CHOP化疗联合使用，仅50%～70%的患者可治愈[35]。对于难治性/复发性(R/R)DLBL 患者，嵌合抗原受体(CAR)T 细胞疗法已成为二线治疗首选[36]。

1.3.4 MCL淋巴瘤

较少见，仅1%～5%,在临床和生物学特征方面与全身MCL并无区别。几乎所有患者都有全身转移，淋巴结和骨髓转移最常见。联合化疗和利妥昔单抗治疗为首选。形态表现为细胞核形状极度不规则，染色质非常细，核仁非常小甚至缺失，少量细胞质有轻度嗜碱性，缺乏生发细胞。免疫表型为CD5(+)、CD20(+)、bcl-2(+)、CD23(-)、CD10(-)、CD11c(-)、CD25(-)。SOX11是一种可靠的诊断标志物。Ki-67 和p53 过表达与预后不良有关[32,33,37]。染色体t(11;14)(q13;q32)易位导致细胞周期蛋白D1(CCND1)过表达和G1-S细胞周期失调[38]。

表1 眼眶淋巴瘤组织病理学诊断要点

1.3.5 NK/T细胞淋巴瘤

恶性程度高，发展迅速，中位生存时间仅为6个月[32]。表现为眶周疼痛、结膜水肿、突眼和眼球运动受限，易被误诊成眶蜂窝织炎、眶炎性假瘤或炎性肌炎。NKTCL是一种以血管破坏和坏死为特征的细胞毒性淋巴细胞淋巴瘤，慢性炎症和坏死的溃疡病变会掩盖肿瘤细胞，增加确诊难度。免疫表型为CD2(+)、CD56(+)、细胞质CD3(+)、肿瘤细胞内抗体1(+)、穿孔素(+)和粒酶B(+)[39]。尚无标准治疗方案，通常单独使用放疗或与化疗联合作为Ⅰ/Ⅱ期的初始治疗；在Ⅲ期/Ⅳ期中，采取以天冬酰胺酶为基础的SMILE化疗方案[40]。

2、鉴别诊断

由于眼眶淋巴瘤尚无明确特征，临床及影像学鉴别诊断广泛，包括炎性反应、良性淋巴增殖性病变、其他眼眶恶性肿瘤、免疫相关眼眶病等(图 1)。侵犯结膜时可有结膜充血水肿，易与结膜炎混淆。以下仅列出几种特殊病例(眼眶淋巴瘤鉴别诊断方法如表 2),最终鉴别诊断还需行病理学活体检查。

图1 不同疾病临床及影像学表现   

2.1 葡萄膜炎

通常眼眶淋巴瘤和眼内淋巴瘤都比较局限，但也存在少数眼眶淋巴瘤扩散到眼内或浸润视神经[41],此时患者常表现为视力下降、玻璃体出血、新生血管生成、视野缺损等。免疫荧光造影表现脉络膜病变区域浸润，超声检查示患眼高回声脉络膜病变并伴有巩膜外延伸[42,43,44],常被误诊为青光眼、葡萄膜炎、视神经炎等疾病，降眼压药物和玻璃体腔注射抗VEGF药物等治疗无效。

2.2 良性免疫球蛋白G4(IgG4)相关眼眶疾病(IgG4-ROD)

IgG4相关疾病可累及包括眼眶结构在内的任何器官，是一种全身性纤维炎症性疾病，由于IgG4浆细胞组织浸润所致。大多数患者有变应性哮喘和鼻炎等变应性疾病病史[45]。与眶内淋巴瘤相比，两者都富含淋巴浆细胞[46],并有相似影像学特征[47]。眶下神经比视神经厚被认为是IgG4-ROD的特征性改变[45]。XU等人筛选了从2000年到2015年的2 071项潜在的相关研究，发现6 048例以不同标准诊断的IgG4-ROD患者，血清IgG4在诊断上有非常高的灵敏度(85%)和特异性(93%)[48]。除此之外，MALT淋巴瘤和IgG4-ROD显示出遗传相似性[49],有患者单眼曾有IgG4-ROD病史，后在另一只眼中发展出IgG4相关边缘区B细胞淋巴瘤[50]。患者血清IgG4水平升高是否意味着炎症存在或亚临床肿瘤病变还需要进一步的大型前瞻性研究。

2.3 淀粉样变性

淀粉样变性是一种蛋白质代谢紊乱疾病，分为局部性和全身性。局部眼眶淀粉样变性主要症状是上睑下垂，眼球突出和移位，常单侧发生。淀粉样变性显示CD5(+)和部分CD23(+);相反，95%的MALT淋巴瘤表现为CD5(-)。慢性炎症可导致免疫细胞增殖甚至局部淋巴瘤形成。当单眼附属器中的免疫细胞发展成肿瘤性成熟B细胞淋巴瘤时，对侧眼中的B细胞可能分化成病理性淀粉样蛋白的B细胞或小浆细胞[51]。

2.4 其他眼眶恶性肿瘤

横纹肌肉瘤是常见的原发性眼眶恶性肿瘤，很少出现钙化，MR显示有坏死囊变，瘤内有“围血管”影，无钙化及出血，增强呈显著或轻中度不均匀强化T2高信号[52];视神经胶质瘤常表现为视力下降、眼球震颤、斜视、中央/中央旁视野缺损，具有生长期和休眠期，在休眠期有些症状可能会完全消退，典型MR表现是梭形增厚和视神经曲折[53]。

表2 眼眶淋巴瘤鉴别诊断方法

3、眼眶淋巴瘤治疗进展

常规治疗包括手术、放射治疗、化学治疗和免疫疗法等。治疗眼眶淋巴瘤时必须考虑以下标准：(1)亚型分类；(2)TNM分期；(3)与患者和疾病相关的预后因素；(4)淋巴瘤对眼睛及其功能的影响[2]。

3.1 手术治疗

考虑到局部复发和播散性眼外疾病风险，往往不作为单独治疗手段，主要与其他治疗方式联合使用[2]。ESIK等人认为手术作用仅限于诊断性活检，对局部控制没有任何作用[54];而AHMED等人认为手术切除可增加DLBL患者生存率[55]。

3.2 放射治疗

局部控制效果佳，是局部原发性眼眶淋巴瘤术后最重要的治疗方式。IE期眼眶淋巴瘤的标准治疗首次剂量为25 Gy～35 Gy[56]。除此之外，近3/4的MALT淋巴瘤患者仅用4 Gy就能实现长期局部控制，5年生存率为70%,并减少了眼部并发症[57]。急性并发症包括结膜炎、干眼症、角膜炎、角膜溃疡。WOO等人发现睑板腺脱落与累积辐射剂量呈正相关[58]。慢性并发症包括白内障、青光眼和视网膜病变。

3.3 化学治疗

化疗是治疗高级别或播散性眼眶淋巴瘤的常见治疗方法；最常用方案是CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松)。与标准强化化疗相比，来那度胺单药疗效在DLBL患者中总体反应率更高，无进展生存期更长[59]。

3.4 靶向治疗

最常用的是单克隆抗体治疗。联合标准CHOP治疗可以提高全身性DLBL治愈率[60],然而对于惰性和局部淋巴瘤复发率很高[61]。DEMIRCI等人报告了一系列病灶内使用利妥昔单抗治疗结膜淋巴瘤实验[62],随访37个月后，11只眼睛(73%)完全缓解，在完全及部分缓解患者中暂无出现局部复发或进展。除了1例眼周肿胀和2例全身过敏反应(发热、寒战、关节疼痛和低血压),利妥昔单抗注射耐受性良好。SAVINO等人也证实了直接在病灶内注射利妥昔单抗治疗局部眼眶淋巴瘤的疗效[63]。病灶内给药治疗局部眼附件淋巴瘤可能是一种有效的一线治疗选择，副作用可忽略不计，反应率和持续时间良好。

3.5 免疫治疗

近年来，嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CART)疗法已成为CD19(+)淋巴瘤和白血病的一种新治疗方式。多项研究证实经过大量预处理的复发或难治性(R/R)非霍奇金淋巴瘤(NHL)尤其是侵袭性B细胞淋巴瘤的患者在CD19 CART治疗后病情可以得到完全缓解(CR)。CAR-T已成为对标准二线或三线治疗方案无效患者的第一选择。但强效抗淋巴瘤疗效也与其显著而独特的毒性有关。除了B细胞再生障碍，CD19 CART 输注后常见的其他毒性还包括细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。表现为脑病、找词困难和混乱，严重时进展为意识水平下降、昏迷、癫痫发作、运动无力和脑水肿。尽管目前FDA批准的CD19 CART产品对某些患者具有出色效果，但总体只有约30%～40%的患者能够实现长期控制，输注前障碍、CART功能障碍、免疫抑制肿瘤微环境(TME)和内在肿瘤逃逸等几种耐药机制均可导致治疗失败[64]。有实验表明，通过调节CART细胞中的bcl-2过表达，可以减少细胞凋亡来增强治疗效果[65]。

3.6 干细胞移植

研究表明，化疗敏感的R/R DLBL患者在进行自体造血细胞移植(autoHCT)后可以使病情获得长期缓解。在285例患者中，5年总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)分别为51%和38%[66],二次恶性肿瘤是autoHCT后非复发死亡的最主要原因。由于关于CAR-T细胞失败后进行自身移植的研究非常少，在使用CAR-T治疗难治性疾病或自身造血干细胞移植后复发的情况下，患者不适合在CAR-T治疗后进行自身造血干细胞移植。

3.7 抗生素治疗

近年来，慢性抗原刺激引起淋巴瘤的可能性越来越受到关注。几种传染性微生物被怀疑在MALT的发展中起关键作用(即胃MALT中的幽门螺杆菌、皮肤MALT中的伯氏疏螺旋体和眼附件MALT中的鹦鹉热衣原体)。针对和根除幽门螺杆菌的抗生素已成为胃部MALT淋巴瘤患者的标准治疗，并且在一定程度上抗生素也被定义为对眼附件MALT淋巴瘤患者有效[67]。

4、小结与展望

眼眶淋巴瘤种类多、临床表现多样、不同分型预后也有所不同。早期诊断对眼眶淋巴瘤的治疗至关重要，但目前主要依据临床表现和组织学检查，且有一定副作用，未来可以开展一些靶向诊断技术来缩小手术范围，提高肿瘤切除率，减少手术并发症，降低患者复发可能。

眼眶淋巴瘤的治疗方法主要为放化疗，副作用明确且伤害不可逆，对于全身情况差的人并不能承受，我们还需要探究其他治疗方法。像利妥昔单克隆抗体治疗、干细胞治疗等新兴治疗手段，副作用可忽略不计，治疗效果也更佳，但需要开展更多的临床随机对照试验。目前的研究表明眼眶淋巴瘤可能与感染因子和自身免疫因素有关，也是我们未来可探索的方向之一，发现疾病之间的联系，进一步探索相关因子在眼眶淋巴瘤中的作用机制，以便可以根据病因展开针对性治疗。

参考文献:

[52]浦俭,何茜,向述天,等.儿童眼眶横纹肌肉瘤临床及影像:5例分析[J].国际医学放射学杂志,2020,43(3):343-347.

基金资助:江苏省苏州市医学重点扶持学科(编号:SZFCXK202118);2023年度江苏省科技计划专项资金面上项目(编号:BK20231201);2023年度省部共建放射医学与防护国家重点实验室开放课题(编号:GZK1202305);

文章来源:陈虹霖,张积.眼眶淋巴瘤的鉴别诊断和治疗进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(11):2109-2114.