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淋巴结切除对子宫腺肉瘤患者生存结局的影响

2024-07-30 71 上传者：管理员

摘要：目的:回顾性分析子宫腺肉瘤患者淋巴结切除与预后的关系。方法:回顾性分析2000年至2019年SEER数据库登记的子宫原发腺肉瘤患者的基本资料、肿瘤信息、治疗方式、随访时间及结局。比较淋巴结切除组与非淋巴结切除组的生存情况。采用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归作为变量选择方法来确定预测模型的风险因素并建立淋巴结转移的风险预测模型。结果:共纳入1 157例患者，发病年龄为(58.24±14.80)岁。进行倾向匹配评分均衡两组患者一般变量后，两组患者的肿瘤特征及治疗模式无显著差异。腹膜后淋巴结切除能明显降低患者的全因死亡率(P<0.05),并有降低肿瘤特异性死亡风险的趋势，但无统计学差异(P>0.05)。基于LASSO回归发现肿瘤的分期是预测子宫内膜癌腺肉瘤淋巴结转移的唯一有意义的预测变量。并建立了两个预测淋巴结转移的nomogram模型。其中模型一基于多个变量(淋巴结转移风险=0.5473×年龄+0.5112×种族+2.4058×肿瘤分级+0.1126×肿瘤分期-0.0751×肿瘤大小-11.3785)。模型二基于肿瘤分期(淋巴结转移风险=2.2093×肿瘤分期-7.2252)。模型一的AUC为0.985 (95%CI∶0.975～0.996),优于模型二的AUC为0.541 (95%CI∶0.438～0.644)。但模型二的决策曲线相比模型一具有更高的成本效益比。结论:淋巴结转移明显影响子宫腺肉瘤患的预后，腹膜后淋巴结切除能进一步改善患者的总体生存。本研究同时建立淋巴结转移的风险预测模型，值得临床推广。

关键词：
子宫内组织
子宫腺肉瘤
淋巴结切除
生存
风险预测模型
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子宫肉瘤是一种起源于子宫平滑肌瘤、子宫间质、子宫内组织或子宫外组织的恶性肿瘤。根据组织起源可分为子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、子宫腺肉瘤及癌肉瘤。其中，子宫腺肉瘤较罕见，占子宫肉瘤患者的8%[1]。子宫腺肉瘤为低度恶性的肿瘤，由良性的上皮成分和低度恶性的间充质成分组成，其生物学行为介于良性的腺纤维瘤和高度恶性的癌肉瘤之间[2]。子宫腺肉瘤的主要治疗手段是手术治疗，其标准手术方式为全子宫+双附件切除术，是否同时行盆腔淋巴结清扫，仍然存在争议[3]。在一项回顾性研究中，共纳入了994例腺肉瘤的患者，淋巴结转移率仅有2.9%,但存在淋巴结转移的患者，预后明显更差[4]。由于转移比例低，常规行腹膜后淋巴结清扫不能提高患者的生存率。但对于存在腹膜后淋巴结转移的患者，建议行淋巴结切除。目前尚无预测子宫腺肉瘤发生淋巴结转移的相关预测模型。因此，本研究回顾性分析2000年至2019年在SEER数据登记的子宫原发腺肉瘤的患者的临床资料[5],评估术中淋巴结切除术对患者生存率的影响，并建立预测子宫腺肉瘤淋巴结转移的预测模型。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性研究2000年1月1日至2019年12月31日SEER数据库(第三版，2021年11月提交的SEER 22登记数据库)中登记的子宫腺肉瘤患者的数据。本研究的数据代表了SEER数据库中最新的随访结果(2020年11月)。纳入标准：(1)原发部位位于子宫(C54.9-子宫);(2)组织学证实的腺肉瘤(国际肿瘤疾病分类，第3版[ICD-O-3],病理类型：8933/3腺肉瘤)[6]。排除标准：手术信息及淋巴结状态不明者。根据是否进行淋巴结切除，将患者分为淋巴结切除组(患者术中接受系统腹膜后淋巴结清扫或切除可疑增大淋巴结)及淋巴结未切除组(术中未行腹膜后淋巴结切除或清扫手术)。

1.2方法

采用SEER×Stat 8.4.2从SEER数据库中提取符合上述标准的数据。详细收集相关的人口统计学、肿瘤学和生存数据。通过数据库中记录的肿瘤范围、淋巴结状态和是否发生远处转移，依据子宫腺肉瘤FIGO 2009年分期标准进行重新分类。

两组患者采用1:1倾向评分匹配，以权衡两组患者间的人口统计学(年龄、种族和就诊时间)、肿瘤特点(肿瘤分级、大小和分期)和治疗模式(手术范围、放疗和化疗)等变量的差异。倾向评分差异截止值设为0.001%。

1.3主要结局指标

生存数据，包括5年的总生存期(overall survival, OS)和5年肿瘤特异性生存期(cause specific survival, CSS)。主要观察指标为各组5年OS,次要观察指标为5年CSS。

OS定义为从最初的肿瘤诊断到因任何原因导致死亡的时间间隔。CSS定义为从肿瘤诊断到因该疾病导致死亡的时间间隔。

1.4建立淋巴结转移的风险预测模型

风险预测模型的建立采用最小绝对收缩和选择算子(Least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归作为变量选择方法来确定预测模型的风险因素。以下纳入变量重新编码为分类变量：年龄(11～19岁、20～29岁、30～39岁、40～49岁、50～59岁、60～69岁、70～79岁、≥80岁)、种族(白种人、黑种人、黄种人)、分化程度(高分化、中分化、低分化或未分化);分期(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期)、大小(≤5 cm、6～10 cm、11～15 cm、>15 cm、不详)。采用10倍交叉验证法选择最佳lambda值，选择标准为10次交叉验证得到的平均误差值在最小1个标准差(lambda.1se)内对应的最大lambda值。随后，采用逻辑回归建立了预测附件肿块恶性风险的nomogram模型。使用Bootstrap方法对柱线图模型进行内部验证(1 000个重复样本)。

1.5统计学分析

采用SPSS 23对数据进行统计学分析。计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用行×列表χ2检验；计量资料以

表示，组间比较行独立样本t检验。等级计数资料的比较采用秩和检验。采用Kaplan-Meier分析构建生存相关的累积风险曲线，并采用log-rank检验比较曲线间的统计学差异。采用Cox回归对生存风险回归模型进行评价，以风险比(HR-)和95%CI表示统计显著性的大小。使用受试者工作特征曲线(ROC)和曲线下面积(AUC)来量化nomogram的判别性能。采用DeLong检验计算AUC间差异的统计学意义。进一步计算敏感度和特异度。采用校正曲线和Hosmer-Lemeshow检验评价模型的一致性。最后，进行决策曲线分析(decision curve analysis, DCA),通过量化净收益来评估nomogram临床有用性。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者一般资料比较

共纳入子宫腺瘤患者1 157例，共排除62例患者，其中6例患者淋巴结切除信息不详，56例患者是否行子宫切除术信息不详。发病年龄为(58.24±14.80)岁，高危发病年龄段为40～49岁，但各年龄段均可见，最小16岁，最大>100岁。见图1。依据术中是否行腹膜后淋巴结切除，将研究队列分为淋巴结切除组(n=548)与淋巴结未切除组(n=547)。相比较于未行淋巴结切除的患者，进行淋巴结切除的患者接受了更高比例的卵巢切除术(75.7%vs.78.8%),更高比例的辅助性放疗(9.9%vs.24.1%),更高比例的辅助性化疗(10.2%vs.18.4%)。进行倾向匹配评分后两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

图1不同年龄段子宫腺肉瘤的发病例数及死亡例数分布图

表1淋巴结切除组和非淋巴结切除组一般资料比较

2.2两组患者的生存结局比较

在子宫腺肉瘤的患者中，切除淋巴结有进一步提高患者的总生存率与肿瘤特异性生存率的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。进行倾向匹配评分之后，腹膜后淋巴结切除能明显降低患者的全因死亡风险(P<0.05)。并有降低肿瘤特异性死亡风险的趋势，但无统计学差异(P>0.05)。见图2。

图2淋巴结切除对子宫腺肉瘤预后的影响

A.倾向匹配评分前淋巴结切除组与非淋巴结切除组整体生存率的比较；B.倾向匹配评分前两组肿瘤特异性生存率的比较；C.倾向匹配评分后两组总生存率的比较；D.倾向匹配评分后两组肿瘤特异性生存率的比较。

2.3建立子宫腺肉瘤淋巴结转移的预测风险模型

进一步建立预测子宫腺肉瘤淋巴结转移的风险预测模型。在548例接受淋巴结评估的患者中，共有486例患者一般资料完整，3.49%的患者出现了腹膜后淋巴结转移。本研究采用了年龄、种族、肿瘤分级、肿瘤分期、肿瘤大小等5项预测因素来确定淋巴结转移的危险因素。通过LASSO分析去除过拟合危险因素，识别独立预后因素。这些变量的系数变化特征。见图3A。采用10倍交叉验证法进行迭代分析，当λ= 0.009314807 (Logλ=-2.03)时，得到了性能优异但变量数量最少的模型。见图3B。采用最小的λ时(lambda.min) ,多因素分析显示年龄和肿瘤分期与腹膜后淋巴结转移均相关(P<0.05)。当选择λ小于1个标准差(lambda.1se)时，多变量分析显示肿瘤分期是与腹膜后淋巴结转移相关的唯一变量(P<0.05)。

构建包含年龄、种族、肿瘤分级、肿瘤分期和肿瘤大小的nomogram来预测淋巴结转移的风险。见图4A。图中显示肿瘤晚期是淋巴结转移最重要的预测因子。故建立风险评分预测模型，公式如下：淋巴结转移风险=0.5473×年龄+0.5112×种族+2.4058×肿瘤分级+0.1126×肿瘤分期-0.0751×肿瘤大小-11.3785。另外，本研究构建了第二个nomogram,其中仅纳入肿瘤分期的作为预测因子。见图4B。建立风险评分预测模型：淋巴结转移风险=2.2093×肿瘤分期-7.2252。而多变量模型的AUC为0.985(95%CI:0.975～0.996),优于采用单一变量模型，后者的AUC为0.541(95%CI:0.438～0.644),且多变量模型的预测值更好(Z= 8.478,P< 0.001)。见图5。多变量及肿瘤分期单一变量预测淋巴结转移风险的模型校准曲线，均显示预测结果与观察结果具有很好的一致性。但多变量模型的决策曲线显示出比单一变量模型更高的成本效益比。见图6。

图3用交叉验证法选取Lasso回归模型中参数λ最优值

图4基于两个不同λ值建立的预测子宫腺肉瘤淋巴结转的nomogram模型

图5两个预测子宫腺肉瘤淋巴结转的nomogram模型的ROC曲线

图6两个预测子宫腺肉瘤淋巴结转的nomogram模型的DCA曲线

3、讨论

子宫腺肉瘤是一种发生在子宫体的低度恶性肿瘤，该肿瘤整体预后较好，但仍有一定比例的患者病变呈明显侵袭性[7-8]。研究[9-11]显示，肉瘤增长过长、P53及PDL-1突变，可能与复发相关。自从Clement等[12]首次提出其诊断标准以来，各地均有该疾病报道。但由于其发病率较低，因此多数为个案报道或少数病例分析[13-15]。本研究通过回顾性队列研究，评估了腹膜后淋巴结切除对子宫腺肉瘤生存预后的影响，是目前已知最大样本量的回顾性研究。

子宫腺肉瘤患者的治疗，多参考常见子宫肉瘤的治疗模式。目前，全子宫及双附件切除术仍然是子宫肉瘤患者的标准手术方式[16]。由于没有证据证明腹膜后淋巴结切除能改善患者生存，因此不常规推荐进行系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术[17]。但由于子宫腺肉瘤患者的发病率较低，既往的相关研究样本量较小，同时存在较大的基线信息偏倚[8]。对是否在切除子宫及双附件的同时常规行系统性腹膜后淋巴结切除尚存在争议[18-19]。

本研究发现，淋巴切除组患者有更高比例在术后补充了放化疗，这可能是由于在选择切除淋巴结的患者，存在高危因素的可能性较大，也有可能由于切除淋巴结患者更有明确证据支持补充放化疗。但由于补充放化疗可能影响预后，造成两组患者比较产生偏倚，所以经过倾向性匹配后，排除了此项因素，结果发现，腹膜后淋巴结切除可以明显改善患者的总体生存。

本研究还发现，子宫腺肉瘤的淋巴转移率较低，仅约3.5%。但是发生淋巴结转移的患者，不论总体死亡风险(HR=4.33)和肿瘤特异性的死亡风险(HR=8.06)均明显增加，这与既往研究[2-4]结果相符。而通过采取腹膜后淋巴结切除术，能明显改善子宫腺肉瘤患者的全因死亡风险(HR=0.684)。因此，术前影像学及术中探查可疑淋巴结应予以积极切除。但影像学检查及术中探查存在一定的假阳性及假阴性。尚需要寻找新的预测方法判读子宫腺肉瘤患者淋巴结转移的风险。

本研究同时基于LASSO回归发现肿瘤的分期是预测子宫内膜癌腺肉瘤淋巴结转移的唯一有意义的预测变量。本研究采用nomogram的方法，建立了预测子宫腺肉瘤的风险预测模型。其中模型一纳入了年龄、种族、肿瘤分级、肿瘤分期和肿瘤大小等与子宫腺肉瘤转移相关的多个变量。模型二仅纳入了患者的肿瘤分期。模型一的AUC为0.985 (95%CI:0.975～0.996),优于模型二的AUC为0.541 (95%CI:0.4383～0.6435)。在上述两个模型中，预测结果与观察结果均具有很好的一致性。但是模型二的决策曲线显示出比模型一具有更高的成本效益比。

综上，腹膜后淋巴结切除能改善子宫腺肉瘤患者的总体生存结局，尤其是可疑转移的腹膜后淋巴结，术中应积极切除。利用风险预测模型，可以更好的预测淋巴结转移风险，从而为是否切除淋巴结提供依据。

参考文献:

[13]喻廷碧,于泽田.子宫苗勒氏管腺肉瘤1例报告[J].川北医学院学报,1995,10(1):74.

文章来源:赵辉,王明,吴玉梅.淋巴结切除对子宫腺肉瘤患者生存结局的影响[J].川北医学院学报,2024,39(07):985-990.