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老年中晚期宫颈癌应用阿帕替尼联合调强放疗治疗的安全性及疗效研究

2020-08-05 655 上传者：管理员

摘要：目的:探讨阿帕替尼联合调强放疗治疗老年中晚期宫颈癌的疗效及安全性。方法:选取2015年1月至2019年7月徐州医科大学附属医院放疗科收治的60例经病理组织学确诊的年龄≥65岁的中晚期宫颈癌患者(IIb-IVa期),患者随机分为阿帕替尼联合调强放疗组(实验组)和单纯调强放疗组(对照组),实验组30例,对照组30例。比较两组的近期疗效及不良反应发生率。结果:实验组和对照组患者的总有效率分别为70.0%和43.3%,差异有统计学意义(P<0.05)。实验组高血压及蛋白尿的发生率明显高于对照组(P<0.05),但予以内科对症支持治疗后症状均得到明显改善,骨髓抑制、手足综合征及出血等差异并无统计学意义。结论:阿帕替尼联合调强放疗是治疗老年中晚期宫颈癌的有效方案,不良反应可以耐受。

关键词：
不良反应
中晚期宫颈癌
妇科肿瘤
放射治疗
阿帕替尼
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宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤之一,其发病机制尚未得到完全明确。因疾病早期症状多不明显,患者多未重视,致使延误诊治,多数患者在就诊时病情已至中晚期,丧失了手术治疗的机会[1]。根据NCCN指南推荐,以顺铂单药为主的同步放化疗已成为中晚期宫颈癌患者的标准治疗方案[2]。老年患者由于脏器功能的减退,且多种内科基础疾病发生比例较高导致他们的耐受性偏差、体质较弱,在治疗时多数难以耐受标准的治疗方案[3,4]。又有研究表明,老年宫颈癌患者调强放疗比之同步放化疗的5年生存率降低了17.8%[5],因此如何改善老年宫颈癌患者的预后成为我们面临的巨大难题。

在恶性肿瘤的发生、发展过程中,新生血管的形成起到重要作用。阿帕替尼作为我国自主研发的一类新型小分子抗血管生成剂,其主要作用机制是高选择的结合VEGFR-2,阻断血管内皮细胞生长因子与其受体结合后的信号转导,从而抑制肿瘤新生血管的形成[6]。现为探讨阿帕替尼联合调强放疗在中晚期宫颈癌患者中的应用效果,对我院收治的60例患者进行研究及报告如下。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2015年1月至2019年7月徐州医科大学附属医院放疗科收治的60例年龄≥65岁的中晚期宫颈癌患者。纳入标准:①符合《妇产科学》中宫颈癌诊断标准[7];②ECOG评分0～2分;③FIGO分期为Ⅱb-Ⅳa期;④无远处转移,心、肺、肝和肾功能均正常;⑤既往无放疗或化疗病史。排除标准:①既往参加过其他药物试验或已进行抗肿瘤治疗的患者;②对本研究药物过敏者;③有严重重要脏器并发症者。采用随机数字表法将患者分为阿帕替尼联合调强放疗组(实验组)和单纯调强放疗组(对照组)。两组患者临床资料见表1,通过患者年龄、病理类型、分期等多方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

表1两组宫颈癌患者临床资料比较

1.2方法

1.2.1放疗方法及靶区勾画

患者体外照射均选择调强放疗技术,采取仰卧位,增强CT扫描,厚度为5 mm,扫描范围是上界至胸10缘,下界至坐骨结节下缘。放疗靶区范围依据2011年美国肿瘤放射治疗协作组织关于根治性宫颈癌靶区勾画共识勾画[8]。临床靶区(clinical target volume,CTV)包括阴道残端、上1/2阴道、盆腔淋巴结(髂总、髂内、髂外、骶前、闭孔),CTV向三维方向外放0.5～0.8 cm为计划靶区(planning target volume,PTV)。勾画危及器官包括结肠、小肠、膀胱、直肠、脊髓及股骨头。

1.2.2外照射剂量、计划实施及危及器官限量

本实验放疗计划为美国Varian公司Eclipse 10.0工作站制定,能量选择为6 MV X射线。两组患者均采用7野均分等中心照射。95%PTV 50.4 Gy,分割每次1.8 Gy,每周5次,共28次。危及器官限量剂量为:小肠V30<40%,直肠V50<40%,股骨头V50<5%,膀胱V40<40%,骨髓V30<40%。

1.2.3腔内后装放疗

两组患者均在外照射达到20次后予以腔内后装照射,腔内治疗用192Ir高剂量腔内后装治疗机。宫颈肿瘤剂量为A点,每周一次,每次6 Gy,共5次,总共剂量30 Gy。

实验组在对照组基础上予以甲磺酸阿帕替尼口服,由江苏恒瑞医药股份有限公司生产,国药准字:H20140105,规格:每片250 mg,每日于餐后半小时口服1次,每次1片,以4周为一疗程,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

1.3疗效及不良反应评价

用RECIST标准对近期疗效作出评价,分别为完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)以及疾病进展(progressive disease,PD)。以CR+PR计算总有效率(RR)。观察两组患者治疗期间不良反应的发生情况:参照美国国立癌症研究所常见毒性反应诊断标准(NCI-CTC),观察两组患者治疗期间高血压、蛋白尿、手足综合征、骨髓抑制及出血等不良反应的发生情况。

1.4统计学处理

采用SPSS 21.0对数据进行统计分析。计量资料以表示,采用t检验;计数资料以率表示,采用χ2检验,以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者临床疗效比较

对照组CR、PR、SD、PD分别为0、13、12、5例,实验组分别为0、21、6、3例。对照组和实验组患者的总有效率分别为43.3%和70.0%,差异有统计学意义(χ2=5.897, P=0.014),见表2。

表2两组宫颈癌患者近期疗效比较

2.2两组患者不良反应比较

实验组患者的高血压、蛋白尿发生率明显高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者手足综合征、出血及骨髓抑制发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。对于出现不良反应的患者给予内科对症治疗后,症状均能得到明显改善,无患者因不良反应停止治疗,具体见表3。

表3两组宫颈癌患者不良反应比较

3、讨论

在全球范围内,宫颈癌的发生率及致死率位于女性恶性肿瘤第二位[9]。尽管同步放化疗是目前公认的中晚期宫颈癌患者的一线治疗方案,但是由于老年患者治疗过程中发生并发症的比例较高,且治疗上缺乏社会支持,大部分患者无法得到标准化治疗。且有研究表明老年宫颈癌患者预后不佳的主要原因就是治疗上多以放疗为主,较少接受手术以及化学治疗[10,11],因此寻找更优的治疗方案势在必行。

近年来,随着肿瘤治疗研究的不断深入,靶向治疗受到广泛关注。其对作用靶点的高效选择,有效杀伤肿瘤细胞,抑制新生血管的生成从而有效抑制肿瘤的发生发展及转移等多种情况。甲磺酸阿帕替尼是一种新型的VEGFR-2抑制剂,高度选择性竞争抑制VEGFR-2结合位点,其作为新一代抗血管生成类药物,阿帕替尼于2014年及2019年分别批准用于晚期胃癌及卵巢癌的治疗中[12,13]。除此之外,目前有多项阿帕替尼的II/III期临床实验正在进行,多项研究报道了阿帕替尼用于治疗多种实体瘤均显示出较好的临床疗效,且在已开展的宫颈癌临床研究及人宫颈癌细胞离体实验中,均证实阿帕替尼安全有效[14,15,16,17,18]。基于阿帕替尼较好的抗肿瘤特性以及可控的毒性反应,本文采用阿帕替尼联合调强放疗治疗中晚期宫颈癌,结果显示实验组的总有效率明显高于对照组。此结果提示了对于中晚期宫颈癌患者调强放疗联合阿帕替尼可以提高临床治疗效果,使患者获益明显。

本文同时分析了阿帕替尼联合调强放疗治疗中晚期宫颈癌的安全性。阿帕替尼作为高选择的靶向药物,其不良反应不容小觑。阿帕替尼的主要不良反应包括骨髓抑制、手足综合征、高血压、蛋白尿以及出血等且大都在用药2～3周后出现[19]。治疗期间,两组患者骨髓抑制、出血以及手足综合征的发生率与反应程度对比,差异均无统计学意义(P>0.05)。实验组高血压、蛋白尿的发生率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),但是出现不良反应患者在经过内科对症支持治疗后,症状均能得到明显改善,治疗期间未发生治疗相关性死亡,也没有患者因不良反应停止治疗。这提示阿帕替尼联合调强放疗的确增加了不良反应的发生率,但是在可控范围内。本研究由于样本量较少,观察时间较短,以及影响研究结果的因素较多,今后需进一步扩大样本量,延长随访时间,控制影响因素进行更多研究。

综上所述,阿帕替尼联合调强放疗治疗中晚期宫颈癌患者的疗效可观,这可能与抑制肿瘤新生血管的形成有关系,但是不良反应的发生率也明显增高,需加强对患者血检及临床症状的定期检测,如若出现严重不良反应,应该及时停止并用药缓解症状,同时需开展更多、更大规模的临床试验以观察其远期疗效以及安全性。

参考文献：

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