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老年肿瘤患者中使用免疫检查点抑制剂的临床疗效分析

2020-08-06 187 上传者：管理员

摘要：免疫检查点抑制剂(ICIs)是当今肿瘤治疗领域的革命性突破,改变了多种肿瘤治疗模式。老年人占肿瘤现患人数及死亡人数的绝大部分,老年肿瘤患者存在免疫衰老、自身免疫性疾病及感染性疾病发生率高、肿瘤突变负荷与年轻患者存在差异等均可能影响ICIs疗效。在大部分ICIs临床试验中,老年肿瘤患者在受试人群中未能占据应有比例,亚组分析及荟萃分析结果提示年龄对疗效及免疫相关不良反应的发生影响较小。临床医生可参考相关试验数据,在体能状态较好的老年肿瘤患者中使用ICIs,以积累更多的真实世界数据。

关键词：
免疫检查点抑制剂
免疫系统功能
免疫衰老
老年人
肿瘤
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免疫系统功能可归纳为免疫防御、免疫监视和免疫自稳3个方面,在预防和控制肿瘤过程中起关键作用。免疫治疗给肿瘤患者带来了新希望,其中尤为成功的突破是免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗。ICIs目前主要包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4)和程序性死亡受体-1(program-medcelldeathprotein-1,PD-1)及其配体(PD-L1)的抗体。不同于传统化疗药物和分子靶向药物,ICIs激活机体自身抗肿瘤免疫,达到杀伤肿瘤、延长患者生存期的目的。由于ICIs部分解除了机体正常的免疫自稳机制,导致一些正常细胞受到免疫系统攻击产生免疫相关不良反应(irAE)。虽然irAE的确切机制尚未明确,但其临床表现及组织病理特征与自身免疫疾病相似[1]。最常发生irAE的部位为皮肤、结肠及内分泌器官,神经系统和心脏相对罕见,罕见部位irAE的发生更可能对激素治疗反应欠佳,导致患者死亡[2]。有关ICIs疗效及irAE的临床试验也在大量开展及研究中。

由于免疫力降低等原因,美国2015至2017年65岁及以上人群肿瘤发病率约为65岁以下人群的9倍[3],肿瘤患者及每年因肿瘤死亡人数中约2/3为老年人[4],可见年龄是肿瘤发生最重要的危险因素之一。随着老龄化社会的到来,老年人群在肿瘤患者中所占比率将越来越高。老年人认知功能及体能状态相对较差,且超过80%的老年(>65岁)肿瘤患者存在至少一种需要处理的合并症,如糖尿病、高血压、心脏病等[5],导致老年人在大部分临床试验的受试人群中未能占据应有比例[6]。虽然大多数ICIs的临床试验不设定受试人群年龄上限,但仍存在受试人群各年龄段所占比例与真实世界不符的问题,研究结果可能并不足以代表真实世界老年人使用ICIs的实际疗效及不良反应,需引起临床医生及研究者重视。本文总结老年肿瘤患者特点及其对ICIs疗效的影响,并对老年肿瘤应用ICIs临床治疗进展进行概述。

1、老年肿瘤患者特点及其对免疫检查点抑制剂疗效的影响

1.1免疫衰老

随着年龄增长,人体免疫系统将发生一系列改变,导致免疫应答能力下降,进一步导致机体易患肿瘤和自身免疫性疾病,创伤修复能力及疫苗接种效果变差,这种免疫系统功能下降被称为“免疫衰老”[7]。一般认为,免疫衰老起源于造血干细胞(HSC)衰老,尽管老年人HSC数目增加,但由于DNA损伤及p53基因活性增强,HSC增殖和分化能力下降[8]。免疫衰老影响抗肿瘤免疫的每个步骤[7],或可导致ICIs在老年人中疗效降低。

固有免疫方面,免疫衰老相关单核-巨噬细胞、树突状细胞(DC)数量和功能的改变可能影响ICIs疗效。有研究提示免疫衰老过程中循环单核细胞总数随年龄增长而增加[9],但其亚群比例发生改变,经典型单核细胞计数及代谢能力下降[10],主要组织相容性复合体Ⅱ类分子及共刺激分子如CD80、CD86表达下调,已被证实会影响流感疫苗接种后抗体的产生,导致疫苗效果变差[11]。衰老的单核细胞产生活性氧能力及细胞毒性降低,可能影响其对病原体及肿瘤细胞的杀伤作用,但这一点尚存争议[12]。单核-巨噬细胞衰老导致肿瘤细胞抗原识别及抗原释放过程被削弱。DC是最重要的抗原递呈细胞,主要分为两个亚群,即T细胞递呈抗原的髓系DC和发挥抗病毒作用的浆细胞样DC。研究证明,两种DC的功能如抗原递呈、趋化、内吞、产生特定细胞因子(尤其是白细胞介素10和α-干扰素)可随年龄增长而逐渐下降[13]。老年患者DC功能减退及可能的数目下降主要削弱机体对肿瘤抗原的递呈过程。因此,免疫衰老影响抗肿瘤免疫中的起始步骤,从而可能导致后续ICIs无法发挥应有疗效。

特异性免疫方面,免疫衰老主要影响T细胞和B细胞。CD57被认为是T细胞及自然杀伤细胞终末分化和失能的标志,其表达与年龄呈正相关,故也已被视作免疫衰老标志之一[14]。在多发性骨髓瘤瘤灶中观察到,CD57表达阳性与T细胞增殖、产生γ-干扰素等功能受损相关[15]。而在一项纳入10例使用ICIs初治转移性黑色素瘤患者的研究中发现,ICIs治疗无应答者CD57表达阳性T细胞比率明显高于治疗有效者[16]。人类胸腺组织在青春期后逐渐萎缩、退化,致使机体产生CD45RA+、CD62L+、CD95+初始T细胞数目下降[17]。此外,T细胞受体多样性[18]及激活T细胞必需的共刺激分子CD28表达[19]随年龄增长而下降,也会导致老年人T细胞免疫效应功能受损。B细胞由HSC在骨髓产生并释放入血,老年人红骨髓比例减低,造血功能下降,可能对B细胞影响较大。研究发现,老年人骨髓产生B细胞减少,致使循环B细胞数目显著下降。面对新抗原,B细胞产生高亲和力保护性抗体的能力下降,与多种老年性疾病相关[20]。由于骨髓、胸腺组织退化,未成熟T细胞、B细胞的产生及其受到抗原刺激后受体组库扩展能力下降,致使老年人适应性免疫主要依赖于早年建立的基础[21]。如上所述,特异性免疫细胞数目下降及功能减退,均提示老年人免疫系统激活后效应能力下降。此外,起免疫抑制作用的调节性T(Tregulatory,Treg)细胞及骨髓来源抑制性细胞数目或比例与年龄呈正相关[22,23],且Treg细胞功能状态随年龄增长保持不变甚至增强[24],将进一步抑制机体免疫系统应答能力,削弱免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。

免疫衰老亦可导致机体促炎性与抗炎性细胞因子失衡。衰老的免疫细胞会产生大量特定蛋白因子,包括蛋白酶、趋化因子、细胞因子等,该现象被称为衰老相关分泌表型,其可增强肿瘤细胞增殖、迁徙能力,并通过削弱淋巴细胞对肿瘤病灶浸润等途径减弱抗肿瘤免疫[25]。

1.2自身免疫性疾病发生率增高

研究发现,老年人体内炎症环境异常,自身抗体滴度随年龄增长而增加[26]。美国国立癌症研究所SEER数据库分析210509例65岁以上的肺癌患者,排除甲状腺功能减退症和1型糖尿病等疾病后,诊断自身免疫性疾病(包括类风湿关节炎、银屑病等)比率高达13.5%[27],而自身免疫性疾病和糖皮质激素使用可能影响ICIs疗效及irAE的发生。

Toi等[28]回顾性分析137例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者自身免疫指标(包括抗核抗体、类风湿因子、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化酶抗体)阳性对PD-1单克隆抗体(下文简称“单抗”)治疗的影响,发现阳性患者在有效率、疾病控制率及中位无进展生存期(PFS)等方面具有更好的临床获益,但同时也是出现irAE的独立危险因素(OR=3.25,P=0.001)。治疗前类风湿因子阳性的患者更易出现皮肤相关不良反应,抗甲状腺相关抗体阳性与并发甲状腺功能紊乱相关,而抗核抗体阳性与irAE无显著相关性[28,29,30]。另一项对83例NSCLC患者的回顾性研究中,基线抗核抗体阳性者较阴性者在PD-1单抗治疗后irAE无显著增加,但随抗核抗体滴度增加irAE有增加趋势,而该研究中阳性患者的PFS和总生存期(OS)却明显劣于阴性患者[29]。一项伊匹木单抗治疗133例恶性黑色素瘤的研究中,观察到19.2%(19/99)起初并无自身抗体的患者新出现了自身抗体,其与irAE发生率增加相关,尤其是新出现抗甲状腺相关抗体与甲状腺功能异常明显相关,且这类患者有疗效更好的趋势,而治疗前存在自身抗体则与irAE无显著相关性[30]。上述研究结果并不完全一致,老年患者治疗基线时自身抗体阳性对ICIs治疗的影响尚有待进一步研究明确,目前临床实践中需更密切关注这部分患者ICIs应用时的安全性情况。

多数临床研究中要求患者入组前泼尼松剂量不超过10mg/d,目前仅有几项NSCLC的回顾性研究探讨了ICIs治疗前泼尼松剂量≥10mg/d对ICIs疗效的影响问题。研究表明,在ICIs治疗开始时或1个月内应用激素者,ICIs治疗有效率和/或PFS、OS显著劣于对照组[31,32,33],但值得注意的是,这部分患者应用激素的主要原因是对症处理乏力和脑转移等肿瘤并发症,患者本身存在体力状况差、疾病晚期等不利预后因素。而Ricciuti等[34]的一项回顾性研究发现,在ICIs治疗初始24h内,因肿瘤支持治疗应用激素的66例患者免疫治疗疗效差,但因肿瘤不相关合并症使用激素的27例患者ICIs疗效并无显著变化[34]。

1.3感染性疾病发生率增高

由于脏器功能衰退等原因,老年人更易患感染性疾病,继而使用抗生素类药物。早有研究证实,广谱抗生素可影响30%肠道菌群丰度[35]。多项证据亦支持肠道菌群组成可改变ICIs的治疗结局,被认为是抗生素影响ICIs疗效的主要机制[36]。近期多项ICIs相关流行病学调查或回顾性研究均证实,抗生素暴露,尤其是ICIs治疗开始前1周或1个月内使用抗生素,会显著降低肿瘤患者ICIs临床获益,包括客观缓解率及生存期相关指标[36]。类似结果已在纳入2740例肿瘤患者的Meta分析中得到证实[37],纳入196例肿瘤患者的前瞻性研究亦证实ICIs治疗前1个月内使用广谱抗生素可缩短患者OS[38],需引起临床重视,尽可能避免在ICIs治疗前短期内使用抗生素。

1.4肿瘤突变负荷增大

免疫衰老可能是老年肿瘤患者ICIs治疗的不利因素,但部分临床试验中老年人使用ICIs疗效更佳,这不除外与老年人肿瘤接触环境致癌物质更多、肿瘤突变负荷(TMB)更高有一定关系。利用肿瘤基因组图谱进行30种肿瘤全外显子测序数据分析显示,TMB随年龄增长而增大,每8年左右翻倍[39]。另一项100000例肿瘤的全基因组测序结果显示,90岁比10岁肿瘤患者的TMB高2.4倍[40]。而高TMB在一些ICIs临床研究中证实是疗效良好的预测因素[41]。

2、老年肿瘤免疫检查点抑制剂临床治疗进展

目前尚无专门针对老年肿瘤患者应用ICIs的大型临床研究,仅可从部分研究亚组分析中了解其疗效及耐受性是否不同于年轻患者,不同瘤种不同研究的结果并不完全一致。例如在伊匹木单抗治疗晚期恶性黑色素瘤的研究中,老年肿瘤患者应用CTLA-4抗体疗效及irAE发生情况与年轻人相似[42,43]。在纳武单抗对比达卡巴嗪治疗恶性黑色素瘤时,不同年龄亚组分析中显示,患者年龄越大,纳武单抗的OS获益似乎越明显[44]。Kugel等[45]分析帕博利珠单抗治疗恶性黑色素瘤的年龄因素时,发现患者年龄越大治疗反应越好,另一项研究结果亦提示高龄(>65岁)是PD-1单抗治疗获益的影响因素之一[46]。而在免疫治疗如火如荼的晚期NSCLC患者中,多数临床研究认为年龄对ICIs疗效影响较小。在纳武单抗对比多西他赛治疗含铂类化疗方案失败后NSCLC的CheckMate017和057研究中,65～75岁患者纳武单抗生存获益与<65岁人群相仿,而>75岁患者两类治疗间无明显生存差异,可能与两项研究入组此类患者人数有限相关[47,48]。在帕博利珠单抗治疗NSCLC的若干Ⅲ期研究中,进行以65岁为界不同年龄的生存亚组分析,多数结果提示65岁以上患者获益与整体人群一致[49,50,51]。

2016年一项纳入5265例使用ICIs治疗多种恶性肿瘤患者的荟萃分析显示,老年人与年轻人较对照组OS获益相近,而年轻人PFS获益略高,但无统计学差异[52]。2018年一项纳入5458例患者的荟萃分析和另一项纳入22项研究、超过1万例患者的系统综述结果显示,老年人使用ICIs对比化疗/靶向治疗的临床获益(包括OS和PFS)与年轻人无显著差异[53]。而2019年一项纳入19项研究、超过1万例患者的荟萃分析结果则显示,老年人和年轻人均可从ICIs治疗中明显获益,且老年人OS获益显著优于年轻人,中位PFS也长于年轻人,但差异并不显著[54]。

部分回顾性分析关注了年龄对ICIs治疗不良反应的影响。一项单中心研究纳入了220例参与ICIsⅠ期临床试验的患者,其中46例为老年(该研究老年人界限设为≥70岁)、174例年轻(<70岁)恶性肿瘤患者,老年人Ⅰ～Ⅱ级irAE发生率更高,Ⅲ～Ⅳ级irAE及临床获益(OS和PFS)与年轻人无显著差异[55]。其他一些真实世界研究虽样本量偏小,但似乎也倾向于老年人与年轻人使用ICIs获益及耐受性相近[56,57,58,59]。

综上,目前大部分研究数据支持老年人ICIs疗效及耐受性与年轻人相似,但仍考虑年龄可能对ICIs治疗相关的诸多因素产生影响。值得注意的是,现认为体能状态也是影响ICIs疗效的重要因素,且这一观点在NSCLC的真实世界研究中有所提示[56,57]。前瞻性临床试验入组的老年人均相对健康、体能状态良好,可能难以代表真实世界广大老年患者人群。对于体能状态较好的老年患者,ICIs可作为治疗选择之一。与传统化疗相比,ICIs是老年人更容易耐受的一种治疗方式,ICIs总体不良反应发生率更低且轻,其不良反应主要表现为炎性反应,多数经免疫抑制剂治疗后好转[60,61]。

基础研究已证实,抑制细胞分裂周期蛋白42活性可逆转HSC衰老效应,使得年老小鼠变差的疫苗接种效果恢复至与年轻小鼠相近的水平[62]。虽然老年人初始T细胞减少,识别肿瘤新抗原的能力减退,但老年人体内仍有大量保留细胞毒功能的记忆T细胞,理论上或许可通过转基因技术插入T细胞受体编码基因或免疫细胞过继输注的方法部分解决此类问题[63]。因此,针对免疫衰老可能影响老年肿瘤免疫治疗效果的问题,随着基础研究的深入和基因工程技术的进步,理论上似乎可找到相应的解决办法。

3、结语

ICIs被国内外食品药品监督管理局所批准的适应症越来越广泛,相较于化疗等治疗方法不良反应较少且轻,无疑是当今肿瘤治疗领域的革命性突破。老年人在大部分ICIs临床试验的受试人群中未能占据应有比例,指南及临床试验结果可能并不完全适用于真实世界中的老年患者。临床医生参考相关试验数据,在老年人中使用ICIs,需加以关注。尽管基础医学研究提示老年人免疫系统功能减退,但临床试验更倾向于年龄对ICIs疗效及irAE影响较小,未来真实世界研究必将解决这一矛盾,带来最终结论。

唐辉,周建凤,白春梅.老年肿瘤免疫检查点抑制剂临床治疗进展[J].协和医学杂志,2020,11(04):459-464.

基金:中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-12M-1-001)