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影响上皮性卵巢癌预后的因素分析

2020-08-06 219 上传者：管理员

摘要：卵巢癌是女性生殖系统中最常见的肿瘤之一，其中上皮性卵巢癌是卵巢癌最常见的病理类型。约70%的上皮性卵巢癌患者被诊断时已经是晚期，因此早发现、早诊断、早治疗是提高上皮性卵巢癌患者生存率的重要方法之一。上皮性卵巢癌的标准治疗方式为细胞瘤减灭术及铂类为主的化疗，但是随着肿瘤细胞对化疗产生耐药性大多数患者在医治后容易复发，患者存活率一般都很低并且疾病很难控制。近年来，对上皮性卵巢癌发病的分子机制的研究不断进展，发现了更多影响上皮性卵巢癌预后的因素，并且可作为潜在的治疗靶点提高患者生存率。

关键词：
上皮性卵巢癌
女性生殖系统
生存率
输卵管
预后
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卵巢癌(ovarian cancer,OC)的发病率虽然很低,但却是女性生殖系统中最常见的肿瘤之一,其中上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)是卵巢癌最常见的病理类型。估计全世界每年新增22.5万病例[1],约70%的上皮性卵巢癌患者被诊断时已经是晚期,5年生存率小于30%[2]。浆液性卵巢癌在上皮性卵巢癌的组织学亚型中所占比例最大,其病变实际上起源于输卵管。EOC的标准治疗方式为细胞瘤减灭术及铂类为主的化疗,最近有研究研究了含铂的化疗药物和靶向治疗药物,如ADP-核糖聚合酶抑制剂、尼拉帕尼、维利帕尼和鲁卡帕尼,尽管有了新的治疗手段,它仍然是所有妇科恶性肿瘤中死亡率最高的[3]。随着肿瘤细胞对化疗产生耐药性大多数EOC患者在医治后2～5年内会复发[4]。这些病人的存活率一般都很低并且疾病很难控制。因此,了解EOC患者预后因素对于提供更个性化的治疗和疾病管理是至关重要的。

1、半乳糖凝集素-3(Galectin-3/Gal-3)

Gal-3是半乳糖结合蛋白家族(galectin family)的成员之一。Gal-3有一个保守的氨基酸序列,并且可以特异性识别 β-半乳糖(β-galactose)。Gal-3是一个多功能的蛋白质,在许多途径中起作用并参与肿瘤的发展过程。最近,有研究显示[5],Gal-3包含一个关于β-catenin的绑定序列,β-catenin是癌症干细胞Wnt/β-catenin信号转导通路的关键蛋白质。Liu等[6]对77例EOC患者的标本进行研究发现,Gal-3可影响化疗的敏感性,其在正常上皮细胞中未表达,其异常阳性表达可能提示上皮瘤变,病理分期越高、组织学分级高、铂类耐药及复发的患者Gal-3水平更高;β-catenin在正常输卵管上皮细胞不表达,而在EOC组织的细胞质和细胞核中异常表达。在EOC中Gal-3与β- catenin的表达呈显著正相关,当Gal-3表达强阳性时 β-catenin表达阳性;同样的,当Gal-3表达弱阳性或不表达时,β-catenin表达相应减少或检测不出。Wnt/β-catenin信号转导通路在EOC中异常激活,特别是在复发病例中,表明Gal-3可能通过激活Wnt/β-catenin信号转导通路来参与EOC的预后。同时研究发现[7],Gal-3可帮助肿瘤细胞增殖、转化、侵袭和转移。Kang HG等[8]发现,Gal-3在IV期的表达水平高于I期,证实了Gal-3可能促进卵巢癌发生的理论。在IV期卵巢癌中,Gal-3高表达与急性炎症、肿瘤转移、C-反应蛋白升高并存,经化疗控制肿瘤后恢复正常。因此Gal-3是上皮性卵巢癌预后的独立危险因素,同时也可作为铂类耐药及复发的预测因子,Gal-3为靶点可以成为一种新的治疗途径。

由于缺乏检测试剂盒,Gal-3水平在EOC患者的尿液或血清中没有临床试验结果。Gal-3在临床诊断中的应用也很有限。因此,未来的研究将集中在两个方面:①Gal-3和Wnt/β-catenin信号转导通路的相互作用;②血清检测Gal-3水平与CA125水平、HE4水平对于EOC患者诊断的敏感性和特异性的差异。

2、驱动蛋白家族成员20A(KIF20A)

KIF20A定位于高尔基体,由890个氨基酸组成,是一种微管相关的运动蛋白,主要作用是调节细胞有丝分裂,在肿瘤细胞增殖及生长中扮演着不可或缺的角色。KIF20A是Hedgehog(Hh)信号转导通路的重要下游靶基因,与癌细胞增殖、侵袭、转移和自噬有关。此外,胶质细胞相关癌基因2 (glioma associated oncogene 2,GLI2)是Hh信号传导的主要转录调控因子,与KIF20A结合形成GLI2-KIF20A轴,这是人类肝癌细胞增殖和进展所必需的[9]。Li等[10]研究KIF20A在EOC中的表达意义,KIF20A在上皮性卵巢癌中水平明显升高,并且其表达水平与FIGO分期、淋巴结转移、腹腔内转移、肿瘤复发、腹水及铂类耐药密切相关。同时,KIF20A蛋白水平升高的患者肿瘤复发的几率更高。生存分析表明,KIF20A过表达患者的总体生存期(OS)和无病生存期明显低于KIF20A低表达患者(P<0.001)。KIF20A表达升高的患者5年生存率明显低于KIF20A表达降低的患者(分别为27.4%和84.0%;P<0.05)。因此,KIF20A可作为预测EOC患者临床结局的独立危险指标。

腹腔转移及淋巴结转移是EOC的重要预后因素[11,12]。与大多数实体肿瘤不同,EOC转移通常是通过卵巢癌细胞直接进入腹腔的方式发生的[13]。此外,根据2014年FIGO分期,腹腔内转移在EOC的临床分期中发挥重要作用。因此,在EOC早期发现腹腔转移是非常重要的。淋巴结转移是EOC另一个有价值的预后因素[12],也是医生选择合适治疗方案的重要因素。临床上,当肿瘤局限于卵巢时,EOC的5年生存率为>90%;然而,当转移发生时,5年生存率下降到30%[14]。淋巴结阴性患者的OS长于淋巴结阳性患者。此外,术前检测淋巴结转移可以帮助判断是否需要淋巴结清扫。有助于减少术后并发症,提高患者生活质量。然而,目前尚无具有高灵敏度和特异性的检测淋巴结状态及腹腔转移的标志物。KIF20A过表达与淋巴结转移及腹腔转移有明显的相关性。因此,KIF20A可以作为检测卵巢癌淋巴结转移及腹腔转移的一种有价值的生物标志物。现如今仍需更多的研究来验证这一理论,同时也需要研究KIF20A促进EOC淋巴结转移及腹腔转移的机制。

以铂类为主的药物和紫杉醇类药物作为晚期EOC患者的一线化疗药物。紫杉醇属于抗有丝分裂抗癌药物家族,通过稳定微管来阻断有丝分裂,导致细胞分裂受阻,从而影响细胞存活[15]。KIF20A是一种微管相关的运动蛋白,起着细胞内细胞器运输和细胞分裂的作用。紫杉醇主要干扰有丝分裂纺锤体动力学,触发有丝分裂检查点,诱导延长的G2/M阻滞,可通过内在(线粒体)凋亡通路导致细胞死亡[16]。因此不难推测KIF20A高表达与耐药相关。KIF20A的过表达明显降低了凋亡细胞的比例,而KIF20A的下调明显增加了凋亡细胞的数量。然而,KIF20A影响化学抗性的确切机制需要进一步的研究。KIF20A表达上调促进了EOC细胞的侵袭和转移,在治疗过程中更容易出现肿瘤复发,并且增加了对铂类的抵抗,可能被视为EOC临床预后的一个有价值的预后因素。

3、脂类与BMI

卵巢癌的确切病因尚不清楚,最近,在EOC患者的发病率和预后方面,人们开始关注肥胖、脂肪酸和糖尿病等代谢疾病对其的影响。越来越多的证据表明肥胖是EOC的一个重要危险因素,并且与EOC的进展及预后有关[17]。胆固醇存在于细胞膜的脂质双层中,包括癌细胞的细胞膜,许多研究表明,癌细胞中脂筏的形成促进了信号传导,随着时间的推移促进了致癌转化[18]。甘油三酯代谢提供必需脂肪酸,对细胞膜的生物结构有重要影响。近期一项研究表明[19],甘油三酯(TG)与EOC的严重程度呈正相关,高密度脂蛋白(HDL)与癌症的严重程度呈负相关。一方面,HDL水平升高会导致循环促炎细胞因子的水平降低,如白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)[20];另一方面,HDL水平升高会产生更多的抗炎细胞因子,如IL-10[21]。这些促炎细胞因子与细胞增殖和凋亡[22]关系密切。TG和HDL的协同作用可能与EOC肿瘤的严重程度有关。这两种标志物可能相互作用,参与EOC恶性肿瘤的发病机制。但是这一研究结果仍存在一定的局限性,此研究样本量较小并且研究数据仅来源于一家医院,存在选择性偏差或抽样误差的可能性。另外,由于缺乏患者病史的纵向数据比较,未能建立血脂水平与EOC严重程度之间的直接关系。未来仍需要进一步的研究TG和HDL影响EOC的机制。但这项研究提示了脂质对EOC的可能影响,脂质水平可作为常规筛查和诊断的一部分进行评估。

高体重指数(BMI)对卵巢癌的预后及影响现在仍存在争议。BMI异常的患者常伴有其他疾病,比如心血管疾病、肝功能减退、肾功能异常等。近期,欧洲研究中心对1 213名患者进行了回顾性分析[23],BMI较低的患者相比于BMI较高的患者接受的化疗周期更短;高BMI患者由于伴随疾病,服用药物也较多,药物所致毒性也越高;因此,化疗前的营养检查是必须的,在全身治疗过程中采用个性化的临床方法在不同BMI的患者中也是必须的。

4、GOLPH3L

高尔基磷蛋白3(GOLPH3)是一种高度保守的膜蛋白,位于5p13,是人类癌症的有效原癌基因[24]。GOLPH3L是GOLPH3的一种高度同源基因,GOLPH3L编码的蛋白定位于高尔基体,可能在高尔基体转运中起调控作用[25]。GOLPH3已被证实是多种癌症的致癌基因,如结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌,并在EOC组织和细胞中表达显著增加,GOLPH3在肿瘤发生和转移中有着重要的作用[26],但是对于GOLPH3L在上皮性卵巢癌中的作用则研究甚少。He S等[27]的研究表明,GOLPH3L在上皮性卵巢癌细胞和组织中表达显著上调,且表达量较高。高GOLPH3L表达的上皮性卵巢癌患者总体生存率和无病生存率明显低于低GOLPH3L表达的患者,GOLPH3L的表达与上皮性卵巢癌患者的不良预后有关。此结果也与Feng Y等[28]的研究结果相同,Feng Y等对92个EOC组织及邻近非肿瘤组织中GOLPH3L的表达进行研究。通过免疫组化发现EOC组织中GOLPH3L的高表达比邻近相应的非恶性组织中更常见,高GOLPH3L表达患者的5年累积OS率低于低GOLPH3L表达患者。Kaplan-Meier分析和Cox多变量分析显示,GOLPH3L表达是EOC的独立预后因素。GOLPH3L过表达可通过激活转录因子NF-κB从而导致卵巢癌细胞产生顺铂(CDDP)耐药,GOLPH3L过度表达导致CDDP耐药性,GOLPH3L表达降低恢复了卵巢癌细胞对CDDP的敏感性。然而,GOLPH3L激活NF-κB信号的底层机制尚不清楚。Dai T等[29]的研究表明:在肝细胞癌细胞中GOLPH3促进肿瘤坏死因子受体相关因子2的k63连锁多二硝基化反应、大幅度持续活化NF-κB。GOLPH3L可能通过相同的机制激活NF-κB信号,GOLPH3L激活NF-κB信号的底层机制仍需要进一步调查。

尽管GOLPH3L在EOC和横纹肌肉瘤等多种癌症中过表达,但其在卵巢癌中的上调机制仍不清楚。根据TCGA数据,我们发现GOLPH3L在卵巢癌中具有61.8%的高扩增率,这说明GOLPH3L在卵巢癌中的过表达与基因组扩增有关。GOLPH3L的表达增加与预后不良有关,并且可能作为一种新的、有用的、独立的预后指标[28]。GOLPH3L是EOC潜在的治疗靶点,靶向GOLPH3L信号可能是增强患者对顺铂反应的一种很有前途的策略。GOLPH3L在EOC进展过程中的生物学功能将促进我们对上皮性卵巢癌化疗耐药机制的认识,并将GOLPH3L作为克服EOC患者耐药性的潜在治疗靶点。

5、小结与展望

EOC早期诊断困难主要有几个原因,首先是EOC自身的组织病理学复杂性,EOC是一种由多个组织学亚型组成的异质性疾病,这些类型的细胞起源和分化的差异导致了诊断EOC的困难。第二,医学影像技术不够成熟,目前,经阴道超声被认为是高危女性最有效的无创诊断方法。然而,目前还没有应用于推荐普通风险妇女进行EOC筛查。最后,用于EOC诊断的有效生物标志物太少。目前,许多卵巢癌的血清标志物,如CA125、CA153和CA199已被用于临床预测转移和预后。然而,这些指标对于预测肿瘤复发和进展既不是非常敏感也不是特异性的。因此,需要新的生物标志物来帮助检测EOC者的转移、复发和化疗耐受以及预测肿瘤进展。近年来,对EOC发病的分子机制的研究不断进展,发现了更多影响EOC预后的因素,并且可作为潜在的治疗靶点提高患者生存率。上文中所讨论的因素在EOC患者体内表达显著升高,可作为诊断EOC的标志物应用于临床中,但是现在缺乏临床测试的试剂盒及更多的实验数据证明其敏感性及特异性,未来可进行更多的研究将其应用于临床中。

上皮性卵巢癌预后不良的因素有很多,其中一个重要的因素是肿瘤进展。耐药是肿瘤进展的重要原因。在大多数情况下,EOC是治疗早期最容易治疗的实体肿瘤之一。然而,卵巢癌细胞可能在治疗过程中产生药物化学抵抗,导致进一步治疗无效,并诱导肿瘤进展。在过去的30年里,EOC患者OS的改善微乎其微。即使在精确治疗的时代,预测EOC患者的化疗反应和肿瘤进展也是极其困难的。对EOC化疗耐药机制的认识不足是一个关键因素。了解EOC化疗耐药和复发的分子机制是提高临床疗效的必要条件。目前EOC推荐的治疗方案是先进行细胞瘤减灭术,然后进行铂类紫杉醇联合化疗,但75%以上的治疗患者经历了肿瘤复发[30]。目前和未来研究新疗法必须包括专门针对癌症细胞对当前化疗耐药的策略。因此,我们需要更多研究进一步了解靶向凋亡信号分子药物的潜在作用,以增强肿瘤对常规治疗的敏感性,提高肿瘤患者的生存和生活质量。

马明月,吴瑾.上皮性卵巢癌预后因素的研究进展[J].现代肿瘤医学,2020,28(17):3085-3088.