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结直肠癌肝转移与乙型肝炎病毒感染的关系研究

2020-08-06 255 上传者：管理员

摘要：结直肠癌治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移，远处转移中以肝转移为主。众所周知乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染与原发性肝细胞癌的发生、发展关系密切。目前有研究发现HBV感染能抑制肝转移的发生，但争议颇大，相关作用机制尚不明确。本文总结全球有关HBV感染与结直肠癌肝转移关系的研究作以综述。

关键词：
临床生物标志物
乙型肝炎病毒
干预
结直肠癌
肝转移
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随着发病率和死亡率的增加,结直肠癌(colorectal cancer,CRC)已成为全世界癌症死亡的第三大最常见原因[1]。在中国,由CRC引起的死亡在2015年达到191 000例[2]。在所有这些死亡病例中,远处转移性疾病的发生是死亡的主要原因,肝脏是CRC转移的最常见部位。迫切需要寻找到合适的临床生物标志物,从而对患者采取对应的干预措施,延长患者的生存。

我国大概1.2亿以上人口感染HBV[3],慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是我国的多发病、常见病。结直肠癌和乙肝在我国都是高发病,然而两者之间是否相关引发学者不断探索。本文章就乙肝病毒感染与结直肠癌肝转移的相关性作以综述。

1、肿瘤肝转移的发生机制

肿瘤肝转移过程十分复杂,目前所涉及的机制并不明确。转移瘤的形成需要完成两步:具有转移能力的癌细胞从原发灶播撒到远端器官迈开转移瘤形成的第一步;转移而来的细胞在远端器官定植,增殖形成转移瘤。转移瘤的形成过程是癌细胞与宿主因素相互选择、相互作用的过程。肝脏本身局部微环境的调控,包括细胞因子水平的改变、炎症反应失衡和免疫耐受、各种细胞的活化等,是肿瘤细胞能否黏附、迁移出血管、产生新生血管并最终形成转移瘤的关键[4]。肝转移瘤形成的过程:①原发肿瘤中部分癌细胞具有远处转移的能力;②具有转移能力的癌细胞分泌相关酶类消化细胞外基质,从而穿过基底膜及血管内皮,进入脉管系统;③宿主的免疫系统可以清除大部分进入脉管系统的癌细胞,但是具有高转移潜能的癌细胞可以逃离,停留在远处器官的淋巴管或血管壁处;④停留在淋巴管或血管壁处的癌细胞通过血流到达肝脏,穿出血管后黏附在肝内皮细胞处,繁殖、生长形成转移瘤。

2、HBV感染与肝转移

HBV感染可以影响多种肿瘤的肝转移发生率。Qiu HB等[5]应用回顾性队列研究的方法对1 298例结直肠癌患者进行分析,发现HBV感染组患者的肝转移率为14.2%,非HBV感染组患者的肝转移率为28.2%,差异具有统计学意义(P<0.01),提示结直肠癌患者合并HBV感染者肝转移的风险较无HBV感染者低;Chen Q等[6]通过对1 526例晚期胰腺癌患者进行多中心回顾性研究分析,发现乙型肝炎患者具有更低的肝转移风险,认为乙型肝炎与晚期胰腺癌肝转移的发生率呈负相关;高飞等[7]回顾性分析480例非小细胞肺癌患者,发现HBV感染组肝转移发生率为5.9%,非HBV感染组肝转移发生率为9.5%(P<0.05),认为HBV感染是非小细胞肺癌肝转移的保护因素;Zou[8]等回顾分析在2000年-2008年之间接受食管切除术食道癌患者2 004名,发现HBsAg阳性患者比HBsAg阴性患者具有较低的肝转移率,认为食道癌细胞较少转移至HBV感染者的肝脏;古灿基等[9]通过对742名乳腺癌患者分析,发现HBsAg阳性组的乳腺癌肝转移率为4.2%,HBsAg阴性组肝转移率为11.1%(P=0.038),提示HBsAg阳性乳腺癌患者较HBsAg阴性更少发生肝转移。

3、HBV感染与结直肠癌肝转移

结直肠癌细胞通过门静脉直接进入肝脏。众所周知原发性肝细胞癌与HBV感染息息相关[10]。有研究示[11]在中国成年人中,乙肝病毒感染与非肝癌尤其是消化系统癌症的风险有关。结直肠恶性肿瘤肝转移与HBV感染关系如何?Wang FS等[12]通过回顾性分析354例晚期结肠癌患者,发现HBV感染组患者肝转移率为2.86%,而非HBV感染组患者肝转移的发生率为16.9%,差异有统计学意义(P<0.01)。然而此研究为单中心回顾性研究,样本量较小,因此乙肝病毒感染是否影响结直肠癌肝转移的发生,结论争议较大。HBV感染状态对结直肠癌肝转移作用如何? Song等[13]收集结直肠恶性肿瘤同时有HBV感染者,将其分为HBV非复制组与HBV复制组,非HBV复制组9例(19.6%)出现肝转移,HBV复制组仅1例(3.6%)出现肝转移,P<0.05。该研究发现乙肝病毒处于复制期对结直肠恶性肿瘤肝转移抑制作用明显。HBV感染是否影响结直肠恶性肿瘤患者同时性与异时性肝转移的发生?确诊结直肠恶性肿瘤的同时发现肝转移或者肝转移灶发现的时间与原发灶时间间隔≤6个月为同时性肝转移,原发灶与肝转移灶发现的时间间隔>6个月为异时性肝转移。李志红等[3]对303名符合条件的患者资料进行回顾性分析,发现结肠癌不伴HBV感染组中60名患者出现同时性肝转移(60/287),合并HBV感染组中8名患者出现同时性肝转移(8/16),差异有统计学意义(P<0.05)。本结果与Iascone等[14]的结论相同,但Qian等[15]得到了不同的结果,该结论示HBV感染与结直肠恶性肿瘤患者同时性肝转移呈负相关。HBV感染对不同部位结直肠癌肝转移率的影响如何?曹燕青[16]收集了2012年1月-2017年6月就诊于广东药科大学附属第一医院的780例结直肠癌患者资料。通过回顾性分析发现在左半结直肠癌患者中,HBV阳性患者和阴性患者的肝转移发生率分别为9.1%(4/44)和25.9%(136/526),差异有统计学意义(P=0.013)。在右半结肠癌患者中,HBV阳性患者的肝转移率为50.0%(6/12),HBV阴性患者的肝转移发生率为24.7%(49/198),P=0.053。提示HBV感染主要降低了左半结直肠癌患者肝转移的风险。目前HBV感染是否影响结直肠恶性肿瘤肝转移的研究大多为回顾性研究,所得结论争议颇大,需进一步研究证实。

4、HBV感染影响结直肠癌肝转移的机制

正如“种子和土壤”学说所述:转移的肿瘤细胞就像播种在土壤中的种子只有遇到合适的条件下才能生根、发芽、成长。肝脏就是结直肠癌肝转移细胞的土壤。HBV感染通过引起肝脏微环境的变化,抑制肝转移瘤的发生。

HBV感染导致肝细胞破坏、影响免疫细胞的细胞毒性作用,干扰炎症因子促进炎症反应导致肝细胞的凋亡。肝脏再生能力极强,在此过程中,肝细胞同时进行分裂及分化,从而维持肝脏的正常功能。在分裂分化过程中影响了肝细胞的正常排列,导致肝内血管结构发生改变。肝血管发生变形扭曲、入肝血流阻力增大,血流量减少,增加癌细胞穿过肝窦内皮进入肝脏的阻力,减少了肿瘤细胞在肝脏着床的机会,降低了癌症肝转移的风险。

细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)是一种特异性T细胞,促进细胞因子的分泌。在HBV感染的过程中,HBV可刺激机体分泌免疫性细胞因子,如转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1(interleukin-1,IL-1)、白介素-12(interleukin-12,IL-12)、血小板源性生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)[17],因此增强机体抗肿瘤作用[18]。TNF-α作用于TNF受体诱导癌细胞凋亡,通过抑制新生血管的形成,起到抑瘤效应。IL-1能激活肿瘤特异性CTL细胞的增殖,增强CD8+ T细胞、巨噬细胞的肿瘤抗原提呈作用。IL-12能激活自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)、增强T细胞的增殖,诱导肿瘤微环境中的巨噬细胞向M1型分化,诱导肿瘤细胞自噬,下调血管内皮生长因子的表达等从而抑制肿瘤细胞的生长[19]。

Kupffer细胞是位于肝窦内细胞上固定的吞噬细胞,能够清除血液中的外来抗原、抗原-抗体复合物和细胞碎片等物质,Kupffer细胞被激活后可促进实验性肝癌细胞凋亡;HBV感染可以激活淋巴系统中的杀伤细胞,激活的杀伤细胞可清除经门静脉转移来的结直肠癌细胞;吞噬细胞不但具有吞食作用,还能产生如干扰素(interferon regulatory factor,IRF)等的免疫调节因子,从而起到抗肿瘤的作用。HBV感染通过增强辅助性T淋巴细胞,抑制性T淋巴细胞功能,影响机体免疫功能[20],清除肿瘤细胞。

microRNA(miRNA)是内源性非编码RNA之一,可通过增强mRNA降解来调节约60%的人类基因(尤其是癌基因)表达。多方面的研究表明,microRNA通过抑制肿瘤转移相关代谢物的生成[21,22]、促进肿瘤干细胞和转移潜能以及调节肿瘤细胞的间充质上皮转化(mesenchymal-epithelial transition,MET)参与调控结直肠癌肝转移的发生。有研究[23]发现,只有完成MET肿瘤细胞才能发生远处转移。异常的miRNA表达影响MET和癌细胞的洄游能力[24]。Chen等[25]发现,microRNA-214通过抑制成纤维细胞生长因子受体-1(fibroblast growth factor receptor-1,FGFR-1)的表达参与结直肠癌肝转移的发生。相关研究[24]发现microRNA-29、141、200、205、miRNA-15a/miRNA-16-1、let-7通过抑制靶基因ZEB/SNA1L1/MMP/AP4/HMGA2表达介导MET,从而促进远处转移灶的形成。Wu等[26]和Wang等[27]发现let-7的靶基因为HBVS基因,HBVX基因是miRNA-205的靶基因,let-7/miRNA-205通过分解其相应的靶基因从而干扰HBV病毒复制。HBV感染通过影响miRNA的表达及多种细胞因子的分泌从而影响MET通路,阻止肝转移的发生(图1)。

图1 MET通路在调节结直肠癌细胞向HBV感染的肝脏转移过程中的作用模型图

5、结直肠癌肝转移伴HBV感染者的预后

肝转移的发生与否严重影响结直肠癌患者的生存。未经规范系统治疗的肝转移患者中位生存时间仅6.9个月,肝转移灶如能得到完全切除患者的中位生存时间延长为35个月,5年生存率可达30%～57%[28]。HBV感染是否影响结直肠癌肝转移患者的5年生存率?Zhao等[29]通过对1999年9月-2015年8月中山大学肿瘤防治中心进行的289例行根治性肝切除术的结直肠癌肝转移患者的临床病理数据,发现HBV感染组的3年OS和PFS率高于未感染HBV组(OS:75.0% vs 64.8%,P=0.031;PFS:55.9%vs 39.6%,P=0.034)。感染HBV的患者复发率要低于未感染的患者(P=0.009)。此外,两组之间的复发模式不同。与未感染HBV的肝内转移患者相比,感染HBV的患者更有可能发生肝外转移。但该结果在统计学上差异不显著(P=0.051)。提示HBV感染可能为结直肠癌肝转移的一个独立预后因素。

6、展望

HBV感染机体尤其是病毒处于活动性复制期可以抑制结直肠癌肝转移发生的观点得到了大多数学者的认可。由此我们推论是否可以对结直肠癌合并HBV感染患者采取相对消极的复查机制,以减轻患者的经济负担。具体哪些机制参与了HBV感染抑制结直肠癌肝转移的发生并未明确,有待进一步研究发现。肝脏作为人体的免疫器官,在机体防御体系中起着重要作用。HBV感染可以改变机体免疫状态。目前PD1、PD-L1等免疫药物在肿瘤治疗方面正如火如荼的进行。免疫治疗药物在肝细胞癌治疗方面取得显著的疗效。众所周知肝细胞癌与HBV感染密切相关。因此我们推断结直肠癌肝转移患者合并HBV感染可能影响免疫治疗药物疗效。HBV感染与否有望成为判断结直肠癌肝转移患者免疫治疗疗效的生物标志物。期待相关研究结果为广大结直肠癌患者带来更多福音。

参考文献：

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邱月,秦宝丽.乙型肝炎病毒感染与结直肠癌肝转移的关系[J].现代肿瘤医学,2020,28(17):3074-3078.

基金:中国医学基金会肿瘤预防与科研基金项目(编号:313.2235)