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前列腺导管腺癌的临床病理特征和治疗方法研究

2020-08-29 536 上传者：管理员

摘要：目的:探讨前列腺导管腺癌(DAP)的临床病理特征和治疗方法,提高对DAP的诊疗水平。方法:回顾性分析21例DAP患者的临床资料。6例无症状,仅发现前列腺特异性抗原(PSA)升高。排尿不畅伴尿频15例,其中反复血尿5例。2例后尿道肿物行经尿道膀胱肿瘤电切术确诊,1例经尿道前列腺电切术确诊,18例行前列腺穿刺活检和手术后确诊。4例接受内分泌治疗,17例行腹腔镜前列腺癌根治术。结果:17例病理证实为腺泡腺癌合并DAP,4例证实为纯DAP。切缘阳性10例,阳性率58.82%(10/17),神经侵犯5例,盆腔淋巴结阴性。1例患者内分泌治疗失败后行减瘤性腹腔镜前列腺癌根治术,术后4个月出现肺骨转移,未能接受化疗去世。所有患者随访8～80个月,术后生化复发2例,内分泌治疗控制。结论:DAP早期不易诊断,与前列腺癌不良的生物学行为密切相关,早期诊断、根治手术辅以内分泌治疗可使患者生存获益。

关键词：
内分泌治疗
前列腺导管腺癌
早期诊断
根治性切除
病理特点
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前列腺导管腺癌(DAP)起源于前列腺尿道的导管内并在导管内生长,具有很强的侵袭性,是除前列腺腺泡癌外最常见的一种组织亚型。随着前列腺穿刺和根治术的开展,DAP单独或与腺泡腺癌伴发的方式在病理中发现,并与远处转移、患者肿瘤特异性生存率、总体生存率密切相关[1]。DAP早期临床表现隐匿,前列腺特异性抗原(PSA)水平可正常或稍高,确诊时已到晚期,给临床诊治带来困难。本研究回顾性总结和分析DAP的临床和病理特点,现报告如下。

1、资料与方法

1.1临床资料

本研究回顾性分析2012年1月～2019年12月北京朝阳医院21例DAP患者的临床资料,年龄55～83岁,平均69.62岁。主诉排尿不畅伴尿频和夜尿增多15例,其中反复血尿5例,6例无不适主诉,仅发现血PSA升高。入院时PSA变化从2.09～158.21ng/mL,平均20.01ng/mL,PSA正常2例。12例直肠指检触及前列腺增大和质硬结节,核磁MRI检查16例,外周带异常低信号12例,突破前列腺包膜伴精囊受侵2例,盆腔淋巴结肿大2例,移行带和中央带异常信号4例,骨扫描发现骨转移2例。增强CT检查5例,1例报告前列腺异常改变,其他4例报告增生和后尿道肿物。18例行前列腺穿刺活检,1例经尿道前列腺电切术(TURP)确诊,2例后尿道肿物术前PSA分别为2.09ng/mL和11.71ng/mL,行经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)确诊。所有标本福尔马林固定,石蜡包埋,苏木精-伊红(HE)染色和免疫组化标记,PSA、P504S、高分子量角蛋白CK34βE12(基底细胞)、前列腺酸性磷酸酶PSAP、核蛋白Ki-67等。

1.2方法

4例患者接受最大限度雄激素阻断(MAB)治疗,给予比卡鲁胺服用(50mg,1次/d),醋酸戈舍瑞林(3.6mg/次,1次/28d)或亮丙瑞林(3.75mg/次,1次/28d)皮下注射,2例骨转移患者接受每月1次帕米磷酸二钠输注。17例行腹腔镜前列腺癌根治术,术前新辅助内分泌5例。

2、结果

4例病理证实为纯的DAP,其他证实为腺泡腺癌合并DAP,Gleason评分7～9分。18例术前穿刺活检病理中,8例发现导管腺癌合并DAP,10例术前穿刺为腺泡腺癌,术后病理证实二者并存。21例患者内分泌治疗4例,17例接受根治手术。术后病理切缘阳性10例,阳性率58.82%(10/17),术后给予辅助内分泌治疗。神经侵犯5例,阳性率29.41%(5/17),清扫盆腔淋巴结阴性。1例患者67岁,穿刺病理为纯DAP,不愿意接受手术,先行最大雄激素阻断MAB治疗,1年后进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC),后行减瘤性腹腔镜前列腺癌根治术,病理为纯DAP合并少量黏液腺癌,切缘阳性。术后4个月PSA反弹升高出现双肺和骨转移,未能行化疗,术后半年去世。其他3例病理证实为纯DAP患者,1例根治术后3年生化复发,辅助内分泌治疗控制。1例后尿道肿物,行TURBT+内分泌治疗,血尿消失,随访26个月良好。1例高龄患者伴有多发骨转移,内分泌治疗1年后进展为mCRPC,因为身体和经济原因,无法耐受化疗或切换阿比特龙,随访24个月带瘤生存。所有患者随访8～80个月,术后生化复发2例,内分泌治疗控制。患者一般资料和结果见表1,1例导管腺癌合并黏液腺癌病理和免疫组化结果见图1。

3、讨论

前列腺癌是男性常见恶性肿瘤,其自然病程取决于组织学类型。腺泡腺癌所占比例约90%,剩下的5%～10%都是非腺泡起源的,包括导管腺癌、导管内癌、尿路上皮癌、神经内分泌肿瘤和肉瘤样癌。导管腺癌是最常见的组织学变异,单纯DAP的发病率约0.2%～0.4%,合并有腺泡腺癌约3.2%左右,纯的DAP预后更差。DAP多发生于前列腺移行带和中央带,PSA常常小于4ng/mL,多表现血尿、尿路梗阻等症状,膀胱镜下可见绒毛或息肉样病变,经会阴穿刺阳性率高,大部分病理确诊需要电切或全切标本[2,3]。本组排尿不畅伴尿频和夜尿增多15例,其中肉眼血尿5例,2例PSA正常。MRI检查发现移行带和中央带异常信号4例,直肠指诊未及硬结,穿刺或电切病理证实,因此对于PSA不高、反复血尿、指诊正常、后尿道或膀胱颈病变的病例,除考虑到前列腺增生突入膀胱、尿路上皮肿瘤的可能,还得除外DAP的存在。本组采用经直肠前列腺穿刺,10例术前穿刺为腺泡腺癌,术后病理证实腺泡腺癌合并DAP的存在,我们已经开展经会阴穿刺,个体化穿刺可能发现更多阳性病灶。

DAP为导管型腺体被覆假复层柱状上皮,可分为乳头状型、筛状型和实性型3种类型,以乳头状型最为常见,侵犯尿道周围前列腺大导管。导管腺癌的乳头状结构具有纤维血管轴心,细胞质表现为两亲性,并具有明显的管腔边界,核质比低,核染色质化以及突出的核仁,特别是导管的基底细胞消失,这些特征有助于区分其他前列腺癌。筛状型通常发生在混合类型中,外周的上皮通常是柱状的,中央腺体呈立方形排列,腺泡癌成分10%～90%[4]。本组17例术后病理中,筛状或实体型8例,出现在纯的DAP或混合Gleason8分腺泡腺癌中,乳头型9例。3例穿刺病理和1例TURBT病理中,合并有导管腺癌成分。

DAP免疫组化特点,一般PSA、雄激素受体AR、前列腺酸性磷酸酶PSAP、α-甲基酰辅酶A(CoA)-还原酶(AMACR)/p504s强阳性,抑癌基因蛋白p53和p16阳性表达,部分可见角蛋白CK7和CK20局灶表达,核蛋白Ki67增值指数平均10%,高于腺泡腺癌。高分子量细胞角蛋白34βEl2、p63染色阴性,显示基底细胞缺失。尾型同源盒转录因子2蛋白CDX2、绒毛蛋白Villin、癌胚抗原CEA等标志物的表达阴性,可以区分腺泡腺癌和胃肠道来源的腺癌。导管腺癌细胞不表达转录因子成对盒蛋白PAX8、GATA结合蛋白GATA3、角蛋白CK5/6、p40和p63等,而沿前列腺导管蔓延的尿路上皮癌,具备肿瘤细胞的多形性,免疫组化p63、GATA3蛋白阳性。如果CK5/6、p40和p63不染色,则可以和基底细胞完整导管内癌相鉴别[2,5]。本组病例中PSA、p504s均呈阳性表达,基底细胞p63、造血细胞激酶重组蛋白HCK染色阴性,Ki67增值指数从5%～20%不等,部分病例唾液酸糖蛋白D2-40染色阳性,表明淋巴管或脉管受侵。

表1患者一般资料和治疗

图1病理和免疫组化结果

关于DAP的治疗,尚无标准的方案,包括根治性前列腺切除术、根治性膀胱前列腺切除术、TURP和TURBT+内分泌治疗、放疗、化疗等。Packiam等[6]比较了DAP与同期腺泡癌的治疗结果,发现DAP患者PSA水平较低,具有较好的病理学特征,总体生存率类似于Gleason8～10分腺泡癌。但是Knipper等[7]报道在非转移和转移性病例中,高比例DAP被发现,DAP比腺泡腺癌高出1.6～2.8倍的癌症特异性死亡率(CSM),而且更具侵袭性。DAP易浸透前列腺包膜、精囊受侵、淋巴结转移,远处转移到肺、肝、中轴骨、直肠、尿道和膀胱颈,远处转移5年生存率15～24%[2,8,9,10]。文献报道大部分DAP患者对雄激素剥夺治疗敏感,对于术后生化复发及局部复发的患者,放疗和阿比特龙亦有显著的疗效[2,11,12]。本组中根治术后切缘阳性10例,给予辅助内分泌治疗,对于生化复发,内分泌治疗有效。因此,对于指征合适的患者,我们推荐以根治性手术或根治性放疗为主,术后辅以内分泌治疗的综合治疗。

DAP和腺泡腺癌常常并存,病理中导管成分的比例和腺癌的Gleason评分,直接影响治疗的结果。Amin等[13]研究以DAP成分和Gleason7分和≥8分进行治疗分组,发现Gleason7分,DAP成分≥10%的患者更容易出现包膜外扩散,而当Gleason8～10分,无论DAP成分多少,两组患者在术后病理分期、淋巴结转移率以及切缘阳性率等方面无差异。Jang等[14]发现DAP病例按导管成分比例30%区分,高导管组(30%或更高)无生化复发率明显低于低导管组,导管成分的比例是术后生化复发独立预测因子。相比生化复发指标,肿瘤特异性生存率和总体生存率更有说服力,Packiam等[6]发现DAP总体生存率类似于Gleason8～10分腺泡腺癌。因此,选择不同的衡量指标,比较的结果可能不同。本组病理纯DAP4例,术后生化复发2例,1例术前核磁淋巴结肿大,但是盆腔淋巴结清扫阴性;另外1例减瘤性手术未清淋巴结,最后病理证实为DAP合并少量黏液腺癌成分,术后4个月肺骨转移死亡,2例进展为mCRPC。DAP成分占50%1例,术后切缘阳性,辅助内分泌治疗,随访15个月未见生化复发。接受手术中Gleason7分伴局灶DAP10例,Gleason8分以上伴局灶DAP6例,盆腔淋巴结清扫阴性。虽然有些病例切缘阳性,但是辅助内分泌获得较好的随访结果。本研究样本量少,但发现纯的DAP易出现生化复发和临床进展为mCRPC趋势,需要长期随访结果;另外手术最大程度地降低了肿瘤负荷,术前新辅助降低了淋巴结阳性和切缘阳性的可能,即使病理中局灶DAP发现,对患者总体生存率和预后影响可能不大。

对于DAP治疗后的随访,最新的研究揭示某些蛋白高表达可作为生化复发的监测指标,Vinceneux等[15]研究发现丝氨酸蛋白酶抑制剂SPINK1过表达、PSA阴性与生化复发显著相关。Jeong等[16]发现Gleason评分、病理分期、广谱细胞角蛋白PanCK和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)相关磷酸化核糖体S6蛋白pS6,作为生化复发独立预测因素,mTOR相关蛋白的不同表达可做为靶向治疗预测标记物。Park等[17]发现高水平的同源异型基因HoxB13表达与DAP生化复发相关,可能作为预测预后指标。另外,血液中循环肿瘤细胞检测、无细胞DNA和胞外膜泡检测,有潜在的诊断和预后价值[18]。

综上所述,DAP是一个独特的临床病理实体或细胞学特征的恶性病变[19],与前列腺癌不良的生物学行为密切相关,早期诊断、根治手术辅以内分泌治疗可使患者生存获益。

参考文献：

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