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母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤临床和病理特征分析

2024-12-02 176 上传者：管理员

摘要：目的：归纳并分析母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的临床资料，为进一步认识该类疾病提供依据。方法：回顾性分析11例BPDCN患者的临床表现、免疫表型及病理特点、治疗与预后。结果：11例明确诊断BPDCN的患者中，男性8例、女性3例，中位年龄44(6-81)岁。临床主要以皮疹、包块等为首发症状，并伴有淋巴结、骨髓受累。肿瘤性母细胞性浆细胞样树突状细胞（p DC）表达HLA-DR、CD4、CD56、CD123，不表达c CD3、c MPO、c CD79a，部分病例可表达CD38、CD99、CD36。临床上手术切除、多次化疗失败的患者复发快，患者生存期短。首次化疗达到完全缓解的患者p DC细胞不表达CD56，且经骨髓移植后具有较长的生存期。结论：BPDCN免疫表型具有异质性，CD56是区分肿瘤性和正常pDC细胞的良好标志物；化疗缓解后进行造血干细胞移植的BPDCN患者预后较好。

关键词：
免疫表型
化疗
母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤
皮损
造血干细胞移植
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母细胞性浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells,p DC）是树突细胞（dendritic cells,DC）的一类亚群，占人外周血有核细胞的0.1%-0.5%[1]。p DC具有通过Toll样受体（TLR)7和TLR9识别病毒产生I型干扰素、向CD4+T细胞呈递抗原、分泌细胞因子等多种生物学功能[2-3]。母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm,BPDCN）是一种极为罕见的侵袭性恶性肿瘤，以p DC的异常增殖为主要特征[4]。BPDCN的系别特异性标志为BDCA-2/CD303，特征免疫表型为CD4+CD56+CD123+TCL1+，且不表达髓系、T系以及B系系别标志。然而，其免疫表型具有异质性，流式细胞术和免疫组化多标志联合分析可为其诊断及鉴别诊断提供重要依据[5]。由于该病发病率极低，发病机制尚不明确，目前尚缺乏标准治疗方案，以往多采用淋巴瘤或急性白血病化疗方案，完全缓解（complete remission,CR）率可达40%-66%[6-7]，但BPDCN易早期复发，且复发后治疗效果较差，因此推荐达到缓解后尽早行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）。本研究回顾性分析了11例BPDCN患者的临床和病理资料，为该病的诊断及治疗提供参考。

1、材料与方法

病例资料

收集2014年12月至2022年3月期间在四川大学华西医院初诊及治疗的11例BPDCN患者的临床资料，回顾性分析其临床表现、实验室检查、细胞免疫分型、免疫组化特征、治疗方案以及预后情况。诊断依据如下：根据2008/2016版WHO髓系肿瘤和急性白血病的相关分类标准[8-9]，通过流式细胞术或免疫组化检测患者血液、骨髓或皮肤活检的特征性标志物进行诊断，或依据Pagano等[10]关于BPDCN的诊断标准——肿瘤细胞表达CD4、CD123、CD56、HLA-DR、CD303或CD304，不表达CD11c、CD64及胞浆抗原CD3(c CD3）、MPO(c MPO）以及CD79a(c CD79a）。

随访

采用门诊随诊、住院病历、电话回访的方式对患者进行随访。随访截止时间为2023年4月1日。总生存期（overall survival,OS）定义为自确诊至死亡或随访终点的时间。

2、结果

一般资料与临床表现

本研究共纳入明确诊断的BPDCN患者11例，男性8例，女性3例，性别比为2.67︰1。中位年龄44(6-81）岁。11例患者中，第6例患者6岁，在病例资料中年龄最小，因其缺乏白血病免疫分型之外的其他临床资料，故而重点分析另外10例患者的诊断、治疗及预后资料。10例患者中有8例存在皮肤改变；8例患者淋巴结增大增多且部分伴有脾大；部分患者出现头晕乏力、不同程度体重减轻、发热、骨痛症状（表1）。

外周血实验室检查

外周血白细胞中位数8.52(1.57-38.40）×109/L，白细胞数升高不明显，仅有1例（病例8）患者外周血WBC>20×109/L;7例患者（病例1,3,4,5,8,9,10）外周血中检出异常细胞，其胞体较大、胞浆较多且易见空泡，胞核圆形或不规则，核染色质粗糙，可见1-2个核仁；此外，10例患者中9例患者（病例1,2,3,4,5,7,8,9,10）表现为血红蛋白减低（成年男性Hb<130 g/L、成年女性Hb<115 g/L提示血红蛋白减低），7例患者（病例1,3,4,5,8,9,10）表现为血小板数减少（PLT<100×109/L),7例患者（病例1,4,5,7,8,9,10）血清中乳酸脱氢酶（LDH）与α-羟丁酸脱氢酶（HBDH）水平均升高（LDH>250U/L,HBDH>182 U/L）（表1）。

骨髓细胞形态学、病理及免疫组化特征

获取10例患者的骨髓形态学检查资料，其中9例骨髓样本均检出异常细胞且均存在红系与粒系增生受抑（表2);8例骨髓成熟淋巴细胞比例减少。骨髓细胞形态学显示：肿瘤细胞胞体中等或偏大，可见拖尾；胞浆染淡蓝色或灰蓝色、无颗粒，胞浆内易见空泡；胞核类圆形或不规则形，核染色质粗糙网状居多（70.0%,7/10），可见1-2个核仁（图1A-B）。肿瘤细胞形态存在异质性，3例表现为原始淋巴样细胞，1例表现为原始单核细胞样改变。骨髓病理活检显示，骨髓组织呈弥漫性结节样改变，可见中等大小的单核样母细胞浸润（图1C），并且表达CD303、TCL-1以及BCL2（图D-F），符合母细胞性p DC的免疫表型。

流式细胞免疫分型与免疫组化特征

10例患者完成骨髓流式细胞分型（另一例患者仅完成皮肤组织免疫组化分析），异常细胞表达HLA-DR、CD4、CD56、CD123，不表达CD3、c MPO、c CD79a。除此之外，肿瘤细胞表达部分T细胞标志物，包括CD2(1/5）、CD5(1/9）、CD7(6/9），不表达B细胞标志物CD19、CD20；部分表达髓系标志物CD33(5/9）、CD117(6/9），不表达CD13；部分肿瘤细胞表达CD36(6/8）、CD99(1/1）。4例患者肿瘤细胞表达CD38。其中6例患者进行了病变组织（淋巴结、骨髓或皮肤包块）的免疫组化分析，与流式免疫分型结果基本一致（表3）。

常规细胞遗传学和分子生物学分析

本研究有4例患者（病例1,5,8,9）进行了染色体核型分析，3例均为正常核型，其中病例1染色体核型为46,XY,del(11)(q14)，而Ig H和Ig K基因重排检测未见克隆性扩增峰。病例10存在DNMT3A、RUNX1T1及IKZF1突变，未见IgH、IgK及TCRG克隆性扩增峰。

治疗方案及预后

8例患者在本院接受治疗，治疗手段为手术切除和（或）化疗，3例患者（病例1,5,11）接受治疗后死亡，总生存期分别为8、41和18个月，其中1例（病例1）为多次化疗均未达到缓解随后死亡；1例（病例5）经首次4周期化疗达到完全缓解，复发后多周期化疗均未缓解，最后死亡；1例患者（病例11）拒绝化疗，手术切除病灶后BPDCN快速复发死亡。1例患者（病例4）在经羟基脲治疗后疾病进展至骨髓浸润，1例（病例8）经环磷酰胺+强的松+沙利度胺方案治疗后皮肤症状改善，结局失访；另有3例患者（病例7,9,10）在首次化疗达到完全缓解后，进行了异基因HSCT，达到长期存活。

本研究有1例患者（病例10）化疗完全缓解后复发，出现脑脊液BPDCN细胞浸润。其确诊、缓解、复发时骨髓与脑脊液流式免疫结果如图2所示。该患者以皮肤包块进行性长大为首发症状，随后进展至淋巴结增大、骨痛。骨髓细胞免疫分型结果：HLA-DR+、CD4partial+、CD123+、CD56+、CD7partial+、CD117partial+、CD38+、CD33+，符合BPDCN。其于2022年1月首次经DOAP方案（阿糖胞苷+长春新碱+柔红霉素+强的松）化疗达到完全缓解，随后4个疗程均达到完全缓解，其骨髓流式表型：HLA-DR+、CD4+、CD123+、CD56-、CD33+；半年后（2022年7月）BPDCN复发并出现脑脊液浸润，骨髓流式结果：CD123+、CD56+、HLA-DR+、CD4+、CD33partial+，此时患者进展为全身多处充血样皮疹，后经腰椎鞘内注射甲氨蝶呤10 mg+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg，同时继续DOAP方案化疗后患者再次达到完全缓解，并于2022年9月进行allo-HSCT，直至随访终止该患者依然存活。

3、讨论

BPDCN是一种来源于前体浆细胞样树突细胞的侵袭性恶性肿瘤，临床上比较罕见，约占所有血液恶性肿瘤的0.44%，皮肤淋巴瘤的0.7%[10]。本研究中的BPDCN患者多以皮肤损害为首发症状，表现为单发或成片出现的皮疹、瘀斑、皮肤结节或包块，随着疾病的进展，部分患者出现因骨髓受累所致的骨痛、贫血，皮肤病变可播散至全身，这与其他文献报道相似[7,11-12]。本研究中1例患者复发时出现神经系统症状并检出脑脊液BPDCN浸润，其他文献也有类似报道[13-14]，提示脑脊液流式检查可作为BPDCN复发的监测指标。

免疫表型方面，肿瘤细胞除了CD4+、CD56+、CD123+等BPDCN典型表达特点外，本研究中部分病例存在CD36、CD7、CD99、CD38等阳性表达，体现了BPDCN免疫表型的异质性，需综合多个标志物进行诊断与鉴别。有研究比较了BPDCN、p DC-AML以及正常p DC细胞的免疫表型，发现肿瘤性p DC细胞CD56、TCL-1的阳性程度明显高于正常p DC,CD303/304明显弱于p DC-AML与正常p DC[5,15]。本研究比较了BPDCN初诊、缓解直至复发阶段的p DC细胞免疫表型，结果显示，BPDCN诊断时与复发时p DC均明显表达CD56，而缓解阶段p DC不表达CD56，提示CD56是区分肿瘤性和正常p DC细胞的良好标志物，其高表达可能是患者复发的危险因素之一。

BPDCN容易复发，本研究中复发时间为2-8个月，与文献报道3-18个月基本相符[16]。美国FDA批准tagraxofusp用于治疗2岁及以上BPDCN患者，其缓解率可达到54%-90%[17-19]，极大地延长了BPDCN的生存时间。目前，该药物国内尚未获批，国内仍建议首次化疗缓解后进行造血干细胞移植。本研究中，3例首次化疗达到完全缓解的患者进行了异基因外周血干细胞移植，并达到了长期存活。因此，尽早通过化疗达到缓解并行造血干细胞移植是有效改善BPDCN结局的方案。对于难治或复发的患者，文献报道的其他疗法包括靶向CD123的CAR-T疗法[20-21]、BCL-2抑制剂维奈托克[22]、NF-κB通路抑制剂硼替佐米[23]等也显示出较好的疗效。

研究表明，约54%-59.7%的BPDCN患者存在染色体核型异常，通常为5q、12p、13q、6q、15q，以及单体9[7,10]；且有研究发现BPDCN患者的EDN3、NLGN4X、UCHL-1和DCX等基因表达上调，可能与诱导BPDCN迁移有关[14]。宏基因组分析未发现与BPDCN发生相关的微生物[24];RNA测序技术结果提示PD-L1/PD1可能是BPDCN的潜在治疗靶点[25]；全基因外显子技术分析发现BPDCN中ASXL1、TET2、SUZ12、ARID1A、PHF2、CHD8等表观遗传修饰因子发生突变，提示BPDCN存在表观遗传学失调[26]；靶向超深度测序发现BPDCN中NRAS与KRAS呈互相排斥的突变，有助于鉴别遗传学上不同类型的BPDCN[27]；单细胞多组学分析揭示了BPDCN免疫微环境中T细胞耗竭和免疫逃逸的新机制[28]。综上，通过传统核型和分子生物学分析，结合现代高通量测序、组学分析等技术，能够为揭示BPDCN的疾病起源、发病机制、临床特征和潜在治疗靶点提供重要的临床信息。

参考文献:

11王晓雪,李艳,王柏勋,等.33例中国地区母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤患者临床资料分析.癌症进展,2016,14(11):1085-1089+1101.

12董菲,张朕豪,高帆,等.母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的临床及病理特点.中国实验血液学杂志,2020,28(2):518-523.

基金资助:四川省自然科学基金(2023NSFSC1484);

文章来源:张欣,杨莹,廖红艳.母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤临床和病理特征分析[J].中国实验血液学杂志,2024,32(06):1638-1643.