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血清免疫球蛋白、Foxp3水平与晚期非小细胞肺癌患者纳武单抗治疗效果

2025-03-17 64 上传者：管理员

摘要：目的：探讨血清免疫球蛋白（Ig）、叉头/翼状螺旋转录因子P3(Foxp3)水平与晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者纳武单抗治疗效果的关系。方法：选取衡水市人民医院2020年1月至2024年1月收治的晚期NSCLC患者180例作为NSCLC组，同期体检的180例健康志愿者作为健康组，检测血清IgA、IgM、IgG、Foxp3水平，比较两组血清IgA、IgM、IgG、Foxp3水平差异及晚期NSCLC患者不同临床特征中以上指标水平差异。晚期NSCLC患者均在紫杉醇、卡铂化疗基础上给予纳武单抗治疗，根据疗效分为治疗有效组（n=82）、治疗无效组（n=98），比较两组血清IgG、Foxp3水平差异，分析血清IgG、Foxp3预测晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的效能。结果：NSCLC组血清IgG、Foxp3水平高于健康组（P<0.05），两组血清IgA、IgM水平差异无统计学意义（P>0.05）。TNM分期Ⅳ期、低分化NSCLC患者血清IgG、Foxp3水平高于Ⅲ期NSCLC患者（P<0.05）。治疗无效组TNM分期Ⅳ期、低分化比例及血清IgG、Foxp3水平高于治疗有效组（P<0.05）。Logistic回归分析显示：分化程度、高IgG、高Foxp3水平是晚期NSCLC患者纳武单抗治疗无效的危险因素（P<0.05）。血清IgG、Foxp3联合对晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的预测效能优于任一单项，AUC为0.978，敏感度为96.75%、特异度为92.13%。结论：晚期NSCLC患者血清IgG、Foxp3水平升高，是纳武单抗治疗无效的危险因素，可作为预测患者纳武单抗治疗效果的参考指标。

关键词：
Foxp3
免疫球蛋白
晚期非小细胞肺癌
纳武单抗
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肺癌已经成为世界范围内发病率、病死率双高的实体恶性肿瘤，尤其是非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC），据统计，NSCLC占全部肺癌的80%~85%，部分患者确诊时已处于晚期，因此如何挽救晚期NSCLC患者生命一直是研究热点［1-2］。近年随着NSCLC发病率不断升高，传统化疗已无法满足临床需求，目前免疫检查点抑制剂抗PD-1/PDL1已成为主要抗癌方案，纳武单抗作为美国FDA批准的首个用于局部晚期NSCLC的PD-1阻断剂，可明显延长患者生存期［3-4］。但晚期NSCLC患者受益有限，可能与NSCLC复杂的发病机制有关，因此寻找更多晚期NSCLC药物治疗效果的有效标志物尤为重要。经典免疫学理论认为，免疫调节功能紊乱是NSCLC进展的重要机制，NSCLC进展过程中B淋巴细胞与T淋巴细胞协作功能异常，B淋巴细胞占比升高，其产生的Ig同样升高［5］。且经典免疫学理论发现，Treg及相关因子参与肿瘤免疫逃逸，其中Foxp3作用最为显著，临床认为Foxp3可通过影响Treg分化发挥免疫抑制作用［6］。鉴于Ig、Foxp3在NSCLC免疫机制中的作用，本研究拟认为两者可能是预测NSCLC患者纳武单抗治疗效果的标志物。

1、资料与方法

1. 1　资料　

选取2020年1月至2024年1月衡水市人民医院收治的180例晚期NSCLC患者作为NSCLC组，男96例，女84例，年龄45~74岁，平均（63. 26±5. 78）岁。纳入标准：①经病理确诊为晚期NSCLC，TNM分期Ⅲ~Ⅳ期；②首次确诊为NSCLC，入组前未经任何手段治疗；③患者均在紫杉醇联合卡铂化疗方案基础上进行纳武单抗治疗；④预计生存期≥3个月。排除标准：①肺良性结节、肺结核等其他肺良性病变者；②非肺部原发肿瘤者；③恶性肿瘤家族史者；④先天免疫障碍者；⑤局部或全身感染者；⑥重要器官障碍者；⑦精神异常者。另外选取于衡水市人民医院健康体检的性别、年龄匹配的180例健康志愿者作为健康组，男90例，女90例，年龄45~72岁，平均（62. 99±5. 67）岁，身体健康，无恶性肿瘤史，无肺部疾病史。本研究经衡水市人民医院医学伦理委员会批准。

1. 2　方法　

1. 2. 1　血清Ig、Foxp3水平检测　

抽取研究对象入组后次日3 ml空腹静脉血，3 000 r/min离心10 min获得血清，采用贝克曼IMMAGE800型特定蛋白分析仪使用免疫散射比浊法检测IgA、IgM、IgG水平，试剂盒及相关试剂购自上海信帆生物科技有限公司；采用赛默飞Varioskan LUX型全自动多功能酶标仪使用ELISA法检测Foxp3水平，试剂盒及相关试剂购自武汉贝茵莱生物科技有限公司。

1. 2. 2　纳武单抗治疗方案及治疗效果评价　

晚期NSCLC患者在紫杉醇联合卡铂化疗基础上均接受连续3个周期的纳武单抗治疗，每次以3 mg/kg静脉输注，2周1次，连续6周。患者接受3个周期纳武单抗治疗后根据RECIST1. 1标准评价治疗效果。完全缓解：病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解：病灶两径乘积减少≥50%，至少维持4周；稳定：病灶两径乘积减少≥25%；进展：未达上述标准或发现新病灶。根据上述评价标准显示，完全缓解5例，部分缓解77例，疾病稳定62例，疾病进展36例，其中完全缓解、部分缓解的82例患者定义为治疗有效组，疾病稳定、疾病进展的98例患者定义为治疗无效组，收集并统计患者性别、年龄、吸烟史、病理类型、TNM分期等资料。

1. 3　统计学处理　

采用SPSS25. 0软件分析数据。数据使用Kolmogorov-Smirnov检验是否符合正态分布，计量资料均符合正态分布，采用xˉ±s描述，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用 χ2检验；采用Logistic回归分析影响晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的危险因素；ROC曲线分析血清IgG、Foxp3对晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的预测价值。P<0. 05为差异有统计学意义。

2、结果

2. 1　两组血清Ig、Foxp3水平比较　

与健康组比较，NSCLC组IgG、Foxp3水平升高（P<0. 05），IgA、IgM水平略高，但差异无统计学意义（P>0. 05，表1）。2. 2　晚期NSCLC患者不同临床特征中血清IgG、Foxp3表达分析　不同TNM分期、不同分化程度晚表1　两组血清Ig、Foxp3水平比较期NSCLC患者血清IgG、Foxp3比较差异有统计学意义，TNM分期Ⅳ期、低分化时IgG、Foxp3高表达（P<0. 05，表2）。

2. 3　不同纳武单抗治疗效果晚期NSCLC患者临床特征及血清IgG、Foxp3水平比较　

治疗无效组TNM分期Ⅳ期、低分化比例及血清IgG、Foxp3水平高于治疗有效组（P<0. 05，表3）。

2. 4 Logistic回归分析晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的危险因素　

以晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果为因变量，以表3中P<0. 05的变量为自变量，结果发现，分化程度、高IgG、Foxp3水平是晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的危险因素（P<0. 05，表4）。

2. 5　血清IgG、Foxp3对晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的预测价值　

ROC曲线发现，血清IgG、Foxp3联合对晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的预测效能优于任一单项，AUC为0. 978，敏感度为96. 75%、特异度为92. 13%（表5、图1）。

表3　不同纳武单抗治疗效果晚期NSCLC患者临床特征及血清IgG、Foxp3水平比较

表2　血清IgG、Foxp3在晚期NSCLC患者临床特征中的表达分析

表4 Logistic回归分析影响晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的危险因素

表5　血清IgG、Foxp3预测晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的效能分析

图1　血清IgG、Foxp3预测晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的ROC曲线

3、讨论

纳武单抗作为人源化IgG4 PD-1免疫检查点抑制剂，已证实其治疗晚期NSCLC效果理想，但随着临床对纳武单抗在晚期NSCLC治疗中的深入研究发现，仅有不到20%的患者从中获益，因此寻找纳武单抗治疗晚期NSCLC效果的生物标志物尤为重要［7-8］。经典免疫学理论认为，IgA、IgM、IgG作为免疫系统的重要组成，在机体抗肿瘤免疫应答中具有溶解和吞噬靶细胞的作用，其水平高低与恶性肿瘤发生进展密切相关［9］。

本研究发现，晚期NSCLC患者血清IgA、IgM水平虽略高于健康人，但差异无统计学意义，IgG水平显著升高，且与TNM分期、分化程度相关，提示血清IgG水平升高可能参与晚期NSCLC进展，与王凯和辛鑫［10］结果一致。IgG为体液免疫的重要效应分子，是2个轻链、2个重链构成的Y形分子，每条轻链、重链均由恒定区、可变区构成，其中B淋巴细胞经重排可变区的可变段、多样段、连接段片段产生IgG的可变区［11-12］。癌组织分泌的IgG可与B淋巴细胞受体结合产生体液免疫抑制作用，同时IgG可通过影响T、B淋巴细胞协同影响机体抗肿瘤免疫应答［13-15］。本研究发现，纳武单抗治疗无效患者血清IgG水平进一步升高，提示IgG在NSCLC中可能具有抑制免疫细胞活力的作用，推测可能经过以下途径发挥作用：①干扰B淋巴细胞与T淋巴细胞的协同作用，影响抗肿瘤免疫应答；②通过与B淋巴细胞表面受体结合抑制体液免疫；③与自身抗原结合发挥封闭因子效应。Foxp3作为重要的FOX家族成员，其介导的免疫逃逸仍是多种恶性肿瘤进展的重要机制，研究发现，Foxp3广泛表达于Treg，常用于评价CD4+CD25+Foxp3+Treg的作用［16-17］。肿瘤微环境中分布的CD4+CD25+Foxp3+Treg可通过直接或间接作用抑制T细胞免疫应答，无法维持自身耐受、阻止机体对同源肿瘤细胞的免疫［18-19］。同时在肿瘤微环境中，Treg被重新编程，抑制功能增强，Treg中的Foxp3突变进一步促进肿瘤生长［20-21］。机制研究发现，Foxp3可能经作用于Notch1/Hes1信号通路提高化疗药物敏感性［22］。且研究发现，Foxp3经下调促炎因子表达、上调细胞免疫抑制因子表达诱导NSCLC患者免疫抑制［23］。

本研究显示，治疗无效患者血清Foxp3表达升高，且是影响患者纳武单抗治疗效果的危险因素，提示Foxp3升高可能经某一信号通路提高对纳武单抗的治疗反应性或经影响免疫抑制因子表达诱导免疫抑制。ROC曲线分析发现，血清IgG、Foxp3联合预测晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的预测效能优于任一单项，提示血清IgG、Foxp3可用于晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的早期预测。综上，晚期NSCLC患者血清IgG、Foxp3水平升高，是患者接受纳武单抗治疗无效的独立危险因素，可作为晚期NSCLC患者纳武单抗治疗效果的潜在标志物。

参考文献:

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文章来源:王海志,张红,郭晓蘅,等.血清免疫球蛋白､Foxp3水平与晚期非小细胞肺癌患者纳武单抗治疗效果的关系[J].中国免疫学杂志,2025,41(02):413-417.