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T淋巴母细胞淋巴瘤应用全身放疗联合自体外周血造血干细胞移植治疗的临床效果

2020-06-08 642 上传者：管理员

摘要：目的探讨全身放疗(TBI)联合大剂量环磷酰胺(CTX)为预处理的自体外周血造血干细胞移植(auto-HSCT)治疗T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)的效果。方法回顾性分析2015年12月至2018年4月在河南省淋巴瘤诊疗中心接受auto-HSCT治疗的7例T-LBL患者的临床特点、造血重建、移植效果、复发及花费情况。结果7例T-LBL患者,男4例,女3例,发病中位年龄22(15～54)岁,Ⅱ期1例,Ⅲ期2例,Ⅳ期4例,合并纵隔肿物5例,合并骨髓侵犯3例。诱导治疗后7例患者均达到完全缓解(CR)。移植后造血功能均顺利重健,粒系植入中位时间11(10～13)d,巨核系植入中位时间12(11～42)d。中位随访时间33(14～51)个月,1例患者复发死亡,其余6例均无病生存。结论以TBI联合大剂量CTX为预处理的auto-HSCT治疗化疗敏感的T-LBL具有良好的潜力,移植相关死亡率低,安全性好。

关键词：
T淋巴母细胞淋巴瘤
全身放疗
肿瘤细胞
自体外周血造血干细胞移植
预处理
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T淋巴母细胞淋巴瘤具有相对罕见性、高侵袭性、高复发率等特点[1-2]。临床上缺乏标准的治疗方案,成人缓解后的巩固策略包括化疗、自体干细胞移植或同种异体干细胞移植。在化疗中,相比于非霍奇金淋巴瘤型化疗方案,使用急性淋巴细胞白血病型化疗方案,T-LBL的预后显著改善,但高复发率仍然降低了患者的总体生存率[3-4]。来自欧洲的一项随机试验结果证明,auto-HSCT巩固治疗3a无病生存率为55%,相对于化疗(22%)有明显生存获益[5]。因此,诱导治疗达到临床缓解后,建议尽快行造血干细胞移植[6]。目前临床多采用allo-HSCT进行巩固治疗,可使患者获得更低的复发率,但高移植物抗宿主病发生率、较高的移植相关死亡率使其并未达到理想的生存获益[2],同时高昂的移植费用限制患者选择。近些年,少量研究行全身放疗联合auto-HSCT治疗NHL,提示有较好的治疗潜力,考虑与TBI最大限度杀灭残留肿瘤细胞相关[7]。联合TBI的allo-HSCT已被广泛用于治疗成人ALL,但对应用于联合auto-HSCT治疗T-LBL,临床报道很少。本研究分析2015年12月至2018年4月在河南省淋巴瘤诊疗中心接受TBI联合auto-HSCT的7例T-LBL患者的资料,并行相关文献总结。

1、材料和方法

1.1病例资料及诱导方案

根据WHO(2016版)淋巴造血系统肿瘤分类标准结合免疫组化结果进行病理诊断,患者均经淋巴组织活检,同时行免疫组织化学染色、流式细胞术检测确诊为T-LBL。确诊后完善相关检查,如骨髓病理学检查、肿瘤全身断层显像,进行AnnArbor分期。7例患者移植前均签署知情同意书。7例患者中,男4例,女3例,中位年龄22(15～54)岁,Ⅱ期1例,Ⅲ期2例,Ⅳ期4例。合并纵隔肿物者5例;结外侵犯者4例,骨髓侵犯者3例,弥漫性心包膜侵犯者1例;均无中枢神经系统侵犯。4例无骨髓侵犯患者,3例单独接受HyperCVAD诱导方案,1例接受HyperCVAD达完全缓解(completeremission,CR)后又接受其他化疗巩固治疗。3例骨髓侵犯者单独接受BFM90诱导方案,化疗期间鞘内注射。移植前均达到CR,且无进展与反复。见表1。

表17例T-LBL患者的临床资料

1.2动员方案及干细胞采集

采集前行骨髓流式细胞学、病理学活检和全身影像学检查,确保患者处于CR状态。采用大剂量CHOP(环磷酰胺1g·m-2,静脉滴注,第1～2天;长春地辛4mg,静脉滴注,第1天;表柔比星60mg·m-2,静脉滴注,第1天;强的松100mg,口服,第1～5天)方案动员。移植所需外周血单个核细胞数(mononuclearcells,MNC)>2×108kg-1,CD34+细胞数>2×106kg-1,以后者为主。

1.3预处理方案

预处理方案采用TBI联合环磷酰胺(CTX)(TBI共10Gy,3d,上午2Gy,下午2Gy,第3天上午2Gy,下午入仓休息;CTX60mg·kg-1,静脉滴注,入仓第1～2天)方案,结束后休息2d开始回输干细胞。

1.4安全护理和造血重建

感染:干细胞回输后第3天常规加用造血刺激因子。当患者体温>38.5℃时,及时行血培养、C反应蛋白、降钙素原、真菌D-葡聚糖监测等,根据病原学依据调整抗生素。口腔溃疡、恶心的防治:加强口腔护理,如果出现口腔溃疡用康复新液、表皮生长因子局部治疗促进溃疡愈合,并给予保肝、护胃、止吐治疗。以外周血中性粒细胞(absoluteneutrophilcount,ANC)绝对值>0.5×109L-1,持续3d,未输注血制品情况下,血小板(platelet,PLT)>20×109L-1,持续3d,为造血功能重建,以前者为主。无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)时间:自诊断至疾病复发/进展或发生因为任何原因引起的死亡时间。总生存(overallsurvival,OS)时间:自诊断后至任何原因引起的死亡时间或末次随访时间。

2、结果

2.1植入情况

输注MNC中位数1.85(0.51～4.18)×108kg-1,CD34+细胞中位数2.10(1.51～6.40)×106kg-1,对所有患者移植后造血干细胞均植入成功,ANC植入的中位时间11(10～13)d,PLT植入中位时间12(11～42)d。见表2。

表27例T-LBL患者移植后临床资料

2.2移植并发症

7例患者在移植过程中均出现轻中度的不良反应,口腔溃疡6例,恶心呕吐5例,腹泻3例,咳嗽咳痰2例,皮肤过敏1例。其中,以消化道反应和口腔溃疡为主,予以止吐止泻及药物口腔漱口等治疗后缓解。其余并发症均能较好耐受,对症处理后症状消失。未发现出血性膀胱炎、继发第二肿瘤和慢性肾衰竭等。

2.3维持治疗

完全缓解的6例患者中2例接受维持治疗,(维持1:异环磷酰胺2.0g,静脉滴注,第1～3天;长春地新2mg,第1天;地塞米松6mg·m-2,口服,第1～5天;鞘内注射。维持2:依托泊苷100mg,静脉滴注,第1～3天;米托蒽醌10mg,第1天;鞘内注射。院外口服甲氨蝶呤20mg·m-2,每周1次;6-巯基嘌呤50mg·m-2,每天),两种方案交替治疗,21d为1个周期,2例患者维持治疗5个周期。所有患者治疗结束后第1年每3个月复查1次,第2～3年每6个月复查1次[8]。

2.4治疗费用

费用统计为患者自体外周血造血干细胞动员、采集和回输住院总费用。其中,自体外周血干细胞动员前骨髓流式细胞学、病理学和全身影像学检查以及入仓前心、肺、肝、肾等重要器官的全面检查也包括在内。自体外周血造血干细胞移植总费用中位数162421(137177～186535)元,均在200000元以下。

2.5随访结果

随访截止至2020年3月15日,中位随访时间为33(14～51)个月。6例存活患者,全部处于无进展生存状态。1例患者死亡,造血重建后1个月内再次出现纵隔肿块复发,诱导治疗6个月后死亡。

3、讨论

T-LBL生物学特征与T-ALL类似,2008版WHO分类将二者定义为同一种疾病,骨髓受累<25%(依据WHO的20%)正式划分为LBL与ALL[9]。T-LBL患者年龄越小,纵隔肿瘤或骨髓受累的发生率就越高[10]。一些回顾性研究证实对于化疗敏感的T-LBL患者,auto-HSCT可作为一种合理选择,且allo-HSCT的高移植相关死亡率抵消任何潜在的生存益处[11-12]。最近国内发表的一项多中心前瞻性研究提出双次auto-HSCT为治疗T-LBL的最佳选择,3年PFS率达73.5%[13],表明auto-HSCT治疗T-LBL的一种趋势。T-LBL患者复发后的长期存活率差,接受强化疗和造血干细胞移植也是如此[14]。因此,探索治疗T-LBL的有效策略,目前仍是临床工作重点。

来自中国单中心的分析认为ALL患者auto-HSCT联合维持治疗可以在移植前微小残留病灶(minimalresidualdisease,MRD)阴性时提供长期存活率[15]。可见MRD中肿瘤细胞增殖浸润是auto-HSCT后复发并影响长期存活的重要原因。本研究患者化疗后经全身断层显像、骨髓流式细胞学及病理学活检均达到CR。移植前行TBI联合大剂量CTX,最大限度地杀灭残存肿瘤细胞,进一步减小移植前MRD,降低复发率。1例复发患者因干细胞回输距采集时间较长,期间口服甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤维持,未及时行auto-HSCT,提示T-LBL患者达CR后尽快移植,避免MRD阴性转为阳性。本研究6例患者持续缓解存活的结果,证实以TBI联合大剂量CTX为预处理的auto-HSCT的可行性、有效性。

7例患者造血干细胞均植入成功,ANC植入的中位时间为11(10～13)d,PLT植入中位时间为12(11～42)d。移植相关并发症中,消化道反应和口腔溃疡发生率最高,考虑大剂量CTX和TBI引起的消化道不良反应,对症处理后患者均可耐受,未影响整个治疗过程。至随访结束,无甲状腺功能减退、白内障、性功能障碍、继发性肿瘤和慢性肾衰竭等TBI相关不良反应的发生,证实以TBI联合大剂量CTX为预处理的auto-HSCT的安全。

本研究中,对2例患者移植后进行了维持治疗,已有数据表明,ALL自体移植后维持化疗有助于降低复发率及提高生存率[16],但对于T-LBL患者,auto-HSCT后行维持化疗尚无固定方案,对于移植前未达CR者,结外侵犯者(尤其骨髓侵犯者)维持治疗可能获益[17]。对于行auto-HSCT后复发患者,也可以考虑再次行allo-HSCT。对于复发难治患者,近几年国际上开展了如Notch1抑制剂、奈拉滨、单克隆抗体等新型药物的临床试验,获得明显治疗效果,但现在还处于临床试验阶段[18]。

值得注意的是,7例患者中以年龄<35岁(4例)为主,单独应用HyperCVAD和BFM90均很快达到CR,诱导治疗期间均无进展与复发,即患者对化疗均敏感。此外,患者行auto-HSCT治疗总费用均低于200000元,远低于allo-HSCT治疗的高昂费用,也避免allo-HSCT治疗后长期药物抗排异治疗,提高生活质量。

在针对T-LBL的巩固治疗多以allo-HSCT为主情况下,auto-HSCT仍处于试验阶段,而本研究提示初次缓解、对化疗敏感的T-LBL患者,含TBI预处理方案的auto-HSCT有一定的治疗潜力,可作为一种合理的选择,并应尽快进行。本研究为auto-HSCT治疗T-LBL提供一定证据支持,但该发现仍需要扩大病例数,并进一步行随机前瞻对照研究证实。

参考文献：

[8]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟.造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识(2018版)[J].中华肿瘤杂志,2018,40(12):927-934.

[17]张曦.我如何用自体造血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤[J].中华血液学杂志,2018,39(2):94-97.

[18]王浩田,刘苍春,刘利,等.T淋巴母细胞淋巴瘤的治疗新进展[J].中华血液学杂志,2018,39(11):965-968.

徐乐,王进.血白蛋白水平对缺血性肠病预后的预测价值[J].河南医学研究,2020,29(15):2711-2715.