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肉瘤样肾细胞癌的诊疗进展

2022-01-03 468 上传者：管理员

摘要：肉瘤样肾细胞癌(SRCC)是一种特殊类型的肾癌,临床少见,恶性程度高,无特异性临床表现,缺乏生物标记物,传统治疗方式疗效不佳,预后极差,是临床上较难诊治的疾病。目前诊断仍首选CT检查,联合CT、MRI、PET/CT及穿刺病理活检等多种方式对于SRCC诊断及鉴别诊断具有重要临床意义。治疗上多采取以根治性肾切除术为主,辅以基于免疫治疗的全身治疗。随着SRCC分子机制研究的不断深入及临床试验的开展,免疫联合靶向治疗显示出广阔应用前景,但现有证据较少,且多数为小样本回顾性研究,存在局限性,仍需进一步前瞻性随机对照研究为SRCC的诊疗提供更高等级的循证医学证据。

关键词：
CT检查
免疫治疗
生物标记物
肉瘤样肾细胞癌
靶向治疗
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肾细胞癌RCC)是肾脏中最常见的恶性肿瘤，发病率占泌尿系恶性肿瘤的21.82%,仅次于前列腺癌和膀胱癌，居泌尿系恶性肿瘤第三位[1]。近年来，我国RCC发病率逐年上升。在组织学上，RCC肉瘤样分化特征为原来的上皮肿瘤细胞分化为梭形细胞，增强了其侵袭性[2]。这种伴有肉瘤样分化的RCC临床通常被称为肉瘤样肾细胞癌(SRCC)。SRCC患者在临床少见，恶性程度高，约占RCC患者的4%～5%[3]。据统计，患者多见于54～63岁之间发病，男性患者与女性患者比例在1.3∶1～2∶1之间[4],而这种发病率的表现出的性别差异的机制尚不清楚，可能与患者的吸烟史及激素影响有关[5]。

由于临床病例较少，目前人们对SRCC了解甚少，而传统单一治疗方式疗效不佳，Lebacle等[6]研究报道，SRCC患者的中位总生存期(overallsurvival,OS)为10个月～2年，且在过去20年内，SRCC的患者生存率几乎没有提高[4],临床上迫切需要新的治疗策略，故本文主要针对SRCC的诊疗现状及相关治疗研究进展进行综述。

1、SRCC的定义

“肉瘤样肾细胞癌”这一概念于1968年由Farrow等[7]第一次提出，并将其定义为“与多形性梭形细胞，或类似肉瘤的巨细胞恶性肿瘤密切相关的肾细胞癌”。随后报道发现SRCC相较于普通RCC更具有侵袭性，被认为是一种独特的组织学亚型。Thoenes等[8]提出了肾肿瘤的Mainz分类，将SRCC视为一种晚期去分化肿瘤。直到2012年，国际泌尿病理学学会(InternationalSocietyofUrologicalPathology,ISUP)共识会议[9]上定义“只要肾细胞癌中含有非典型梭形细胞，并存在肉瘤样改变，则可被认定为SRCC”,同时将肉瘤样去分化的RCC纳入WHO-ISUP4级标准。近年来，SRCC不再被认为是RCC的独特组织学亚型，而被认为是一种“去分化模式”。

2、SRCC的诊断

由于RCC患者缺乏特异临床表现及特异生物标志物，影像学检查仍是临床RCC筛查的常用方法[6]。以往多项研究报道术前CT、MRI检查对于RCC的诊断具有一定指导意义，Schieda等[10]通过纹理分析评估SRCC和肾透明细胞癌(CCRCC)患者的术前CT图像，发现与CCRCC相比，SRCC的肿瘤周围新血管形成更多(P=0.001),纹理分析更不规则(P<0.001),Mazin等[11]研究报道多参数MRI(multi-parameterMRI,mpMRI)中SOM-LVQ对SRCC有约70%的检出率，认为mpMRI可以用于辅助SRCC诊断。而随着各项技术的不断更新发展，PET/CT已被广泛用于肿瘤检测、术前分期、复发后再分期和疗效监测，左长京团队收集29例SRCC和82例CCRCC,分析患者术前18F-FDGPET/CT图像参数，发现SRCC的FDG摄取较强，有着更高的SUVmax、SUVmean和SUVpeak值，肿瘤坏死和肿瘤周围的新生血管更为常见，认为“火环标志”有助于SRCC的诊断[12]。而郭宏骞团队则回顾对比CCRCC患者的术前68Ga-PSMA-11PET/CT图像参数和术后病理特征[13],研究报道肉瘤样亚组患者的SUVmax存在显著差异，认为68Ga-PSMA-11PET/CT图像参数可以有效区分CCRCC的不良病理特征。

3、SRCC的治疗现状及争议

3.1 手术治疗

保留肾单位肾部分切除术(partialnephrectomy,PN)目前仍是局限性无肉瘤样改变的RCC患者的主要治疗方案。Merrill等[14]纳入77例接受PN治疗的局限性SRCC患者，研究发现77%局限性SRCC在术后发生复发，中位复发时间为26.2个月，认为PN治疗对于局限性SRCC患者疗效并不显著。Alevizakos等[15]纳入879例SRCC,其中472例为转移性SRCC(mSRCC),研究报道，接受减瘤手术患者术后的1年、3年、5年的疾病特异性生存率分别为33.7%、10.8%、6.2%,中位疾病特异性生存期为7个月，而未接受减瘤手术患者术后1年、3年、5年的疾病特异性生存率分别为11.5%、1.9%、0,中位疾病特异性生存期为4个月，多变量Cox比例风险模型分析显示mSRCC患者行减瘤手术与疾病特异性生存期的提高显著且独立相关。尽管减瘤手术有益于缓解SRCC患者部分症状，但术前确诊率低，几项回顾性研究结论的相互矛盾[4],并且缺少随机对照试验来支持减瘤手术在SRCC患者中的应用价值，使减瘤手术在SRCC患者中的应用仍存在争议。夏宇等[16]研究结果认为，肾根治切除术是mSRCC患者(特别是存在骨、肺或多发远处转移)的独立保护因素之一。而转移灶切除手术是否能令mSRCC患者获得生存获益也同样存在争议，Thomas等[17]纳入80例mSRCC患者的研究认为，对已行肾切除术的mSRCC患者行进一步的转移灶切除术并未对预后有显著改善。

3.2 SRCC辅助治疗

3.2.1 放射治疗

放射治疗被广泛应用于多种恶性肿瘤辅助治疗，但RCC对放疗不敏感，使放疗在RCC的应用中受到限制，主要被用于晚期RCC患者的姑息治疗[18]。Eminaga等[19]纳入408例未转移的SRCC患者，认为在术后接受辅助放射治疗的SRCC患者的总体生存率(1年、3年、5年)与仅接受手术治疗的患者未表现出显著性差异。而近年来，立体定向全身放射治疗(SBRT)在mRCC患者中的应用日益增多，Santoni等[20]纳入多中心共48例mRCC、57个颅外转移灶行SBRT治疗，结果发现72.4%病灶在40个月时无进展，小转移病灶无进展生存期(PFS)明显改善，1年局部疾病控制率为87.7%,显示出SBRT应用于mRCC治疗的可行性，但其在SRCC的临床应用则仍需更多临床试验支持。综上，迄今为止，评估SRCC单纯放射治疗疗效的研究较少，临床上放射治疗主要用于转移性或术后复发SRCC患者的姑息治疗[4],可以减轻疼痛，改善患者生存质量。

3.2.2 化学治疗及靶向治疗

目前SRCC化学治疗的药物选择有限。ECOG8802Ⅱ期试验纳入38例接受“吉西他滨+多柔比星”联合治疗的晚期或mSRCC患者，结果显示客观缓解率(ORR)为16%,中位OS为8.8个月，且肉瘤样成分越多获益越大[6]。而Kondisetty等[21]研究结果则认为，目前用于SRCC患者的辅助化疗方案未能在临床上显示出明确的生存优势。SRCC肉瘤样成分中表皮因子生长受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)表达显著升高，并且可能与SRCC发生及进展有关[22,23]。然而，Iacovelli等[24]一项荟萃分析认为，单独使用VEGF抑制靶向治疗对于mSRCC患者并未表现出显著的生存获益(ORR约为20%)。

Keskin等[25]回顾研究发现，靶向治疗相对于免疫治疗未显著提高SRCC患者的长期生存率，临床上迫切需要寻找新的治疗策略。化疗联合靶向治疗亦可用于治疗SRCC。Michaelson等[26]纳入39例接受“舒尼替尼联合吉西他滨”治疗mSRCC患者的Ⅱ期试验报道，患者ORR为26%,中位OS为10个月，有一定临床获益。Maiti等[27]报道34例接受“卡培他滨/吉西他滨联合贝伐单抗”治疗的SRCC患者，患者ORR为20%,其中5例部分缓解、1例完全缓解，中位PFS、OS分别为5.5个月和12个月。总的来说，SRCC对于化疗反应性普遍较低，综合现有研究结果，化疗联合靶向治疗对于SRCC患者具有一定应用前景，但仍需进一步研究来获得更高等级的支持证据。

3.2.3 免疫治疗

近年来，免疫治疗逐渐广泛应用于RCC综合治疗，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂已被FDA批准用于治疗RCC患者[28]。McGregor等[29]研究报道，无肉瘤样分化的RCC组织中仅有3%表达PD-L1,而高达50%的SRCC组织表达PD-L1;SRCC肿瘤组织PD-L1和浸润淋巴细胞PD-1表达水平显著高于无肉瘤样分化的RCC组织，伴肉瘤样分化的RCC患者可能是抗PD-1/PD-L1治疗的良好候选者。Buonerba等[30]一项随机对照试验研究报道，对于SRCC患者，基于PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗较舒尼替尼更为有效。多项双免疫联合治疗临床试验目前正在开展。CheckMate214研究[31]纳入139例SRCC患者，结果显示纳武单抗联合伊匹单抗的免疫治疗组和舒尼替尼单药靶向治疗组中位PFS分别为26.5个月和5.1个月，且无论PD-L1表达水平，纳武单抗联合伊匹单抗组疗效均明显优于舒尼替尼组。

同样地，McGregor等[29]报道的一项Ⅱ期研究，纳入60例未接受过免疫治疗和贝伐单抗治疗的患者，接受阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗，其中42例非透明细胞RCC患者，18例伴肉瘤样分化的透明细胞RCC患者，伴肉瘤样分化的CCRCC患者ORR为50%,中位FPS为8.3月，认为对于SRCC患者，阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗临床疗效较佳。Immotion151试验[32]纳入142例SRCC患者，随机分为阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗组(n=68)和舒尼替尼治疗组(n=74),联合免疫治疗组的中位无进展生存期显著延长(8.3个月vs.5.3个月，HR=0.52,95%CI:0.26～0.77),联合免疫治疗组ORR(49%vs.14%)及完全缓解率(10%vs.3%)均较舒尼替尼治疗组升高。SRCC患者可能受益于免疫联合靶向治疗。近期，KEYNOTE-426研究[33]更新了肉瘤样亚组研究结果，578例RCC中共有105例存在肉瘤样成分，其中舒尼替尼治疗组54例，帕博丽珠单抗+阿昔替尼联合治疗组51例，结果显示免疫联合靶向治疗组相较于舒尼替尼组显著改善患者总生存期(HR=0.58,95%CI:0.21～1.59)。

Choueiri等[34]报道的一项Ⅲ期临床试验认为，晚期RCC患者接受纳武单抗联用卡博替尼方案治疗后，相较于单独接受舒尼替尼治疗组，中位无进展期(16.6个月vs.8.3个月)显著延长，生活质量明显提高。JAVELIN-Renal101试验[35]则评估了阿维鲁单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼在晚期RCC患者中的疗效，纳入肉瘤样亚组108例，研究发现联合治疗组相比于舒尼替尼治疗组患者客观有效率更高(46.8%vs.21.3%)。此外，目前仍有许多新药的前瞻性实验正在进行，如新型免疫检测点抑制剂、T细胞受体激动剂，有望制定出对于SRCC患者基于免疫治疗的全新联合治疗策略。

4、结论

SRCC临床少见，恶性程度高，无特异性临床表现，缺乏生物标记物，预后极差，是临床上较难诊治的疾病。目前诊断仍首选CT检查，PET/CT则对于SRCC与CCRCC的鉴别诊断具有一定临床意义。结合CT图像(边界不清、浸润性扩展模式)、MRI图像、PET/CT图像及肿瘤周围血管特征的评估以及穿刺病理活检(明显异型性的梭形细胞，同时具备上皮和间质成分)对SRCC进行术前诊断，可能有利于SRCC患者早期诊治。治疗上，单纯手术治疗(部分肾切除术、减瘤手术等)及辅助治疗对于SRCC疗效并不确切，目前临床上多采取以根治性肾切除术为主，辅以基于免疫治疗的全身治疗。随着SRCC分子机制研究的不断深入及临床试验的开展，免疫治疗联合靶向治疗具有广阔应用前景，但由于现有证据较少且其中大多为小样本回顾性研究，部分存在局限性，临床上迫切需要进一步针对SRCC的前瞻性研究为SRCC患者的诊疗提供更高等级的临床证据。

参考文献:

[16]夏宇,黄滔,徐丹枫,等.转移型肉瘤样肾癌的生存分析研究及治疗进展[J].临床泌尿外科杂志,2020,35(12):984-990.

[18]曾文锋,林善鸿,赵玉婉,等.药物联合放射治疗在肾癌中的研究进展[J].肿瘤,2020,40(12):864-871.

文章来源：游琦,陈少豪,许宁.肉瘤样肾细胞癌的诊疗进展[J].临床泌尿外科杂志,2022,37(01):70-73+79.