首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肿瘤细胞论文 > Ets-1和survivin在宫颈鳞状细胞癌中的表达研究

Ets-1和survivin在宫颈鳞状细胞癌中的表达研究

2024-04-12 63 上传者：管理员

摘要：目的探讨宫颈鳞状细胞癌(宫颈鳞癌)Ets-1和survivin表达与患者临床病理指标的关系。方法应用免疫组化EliVisionTM plus二步法检测72例宫颈鳞癌手术标本及30例癌旁宫颈组织Ets-1和survivin表达，分析其表达与患者年龄、癌灶大小、浸润深度、分化等级、TNM分期、术前淋巴转移、术后5年内复发转移7项指标的关系。结果 Ets-1阳性染色可见于细胞核及细胞质，survivin阳性染色多见于细胞质，少见于细胞核。癌组织Ets-1和survivin阳性率(分别为63.9%,72.2%)均显著高于癌旁组织(分别为13.3%,3.3%)(P<0.05)。患者年龄、癌灶大小均与Ets-1和Survivin表达阳性率无关(P>0.05);浸润深度、分化等级、TNM分期、术前淋巴转移、术后5年内复发转移5项指标均与Ets-1和survivin表达阳性率相关(P<0.05)。72例患者Ets-1和survivin共阳率为58.3%,共阴率为22.2%,两者表达呈正相关(r=0.49,P<0.05)。结论 Ets-1和survivin与宫颈鳞癌的发生发展密切相关，两者高水平表达预示癌组织侵袭能力强、分化等级低、病情发展快、淋巴转移早、患者预后差。

关键词：
Ets-1
Survivin
宫颈鳞状细胞癌
肿瘤浸润
肿瘤转移
加入收藏

宫颈鳞状细胞癌(简称宫颈鳞癌)是宫颈浸润性癌最常见的病理类型，尽管采取早期手术切除、中晚期放化疗等多种治疗措施，仍有不少患者终因复发转移而死亡[1,2,3,4,5]。近年研究表明，宫颈鳞癌发生发展过程中存在多种肿瘤标记物异常表达[6,7,8]。Ets-1(E26 transformation-specific-1)属信号依赖转录因子Ets家族，survivin属凋亡抑制蛋白家族，两者在许多恶性肿瘤中高水平表达。我们应用免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)染色技术检测宫颈鳞癌及癌旁宫颈组织中Ets-1和survivin的表达，探讨两者与患者年龄、癌灶大小、浸润深度、分化等级、TNM分期、术前淋巴转移及术后5年内复发转移7项临床病理指标的关系。

1、材料与方法

1.1材料

回顾性分析2006-01-2013-12月陆军第八十一集团军医院行根治性手术切除的72例宫颈鳞癌标本。纳入标准：①术前病理活检、术后普通病理苏木素-伊红(HE)染色及IHC染色确诊为Tis期、T1期、T2期宫颈鳞癌；②术前未接受过放化疗、靶向治疗等抗癌措施；③临床资料齐全，手术规范，恢复顺利。排除标准：①临床病理确诊为T3期和T4期宫颈鳞癌；②HE染色及IHC染色诊断为宫颈腺癌、腺鳞癌、小细胞癌及其他罕见组织类型；③并发其他恶性肿瘤的多源癌；④并发性病或严重的妇科炎性疾病；⑤并发妊娠；⑥合并严重系统性疾病或凝血机能异常。患者年龄39～81岁，平均(46.2±7.1)岁；癌灶直径0.5～4.6cm,平均(3.1±1.3)cm;遵照《AJCC癌症分期手册(第7版)》进行TNM分期[9]:Tis期(FIGO 0期)、T1期(FIGOⅠ期)、T2期(FIGOⅡ期)分别为4、20、48例；癌组织分化等级：高、中、低分化分别为8、58、6例。选取30例距宫颈癌灶3 mm处的宫颈组织作为癌旁对照组。

诊疗方案上报医院伦理委员会讨论通过后实施，患者及(或)亲属均知情同意。

1.2 IHC染色方法

采用IHC染色EliVisionTM plus二步法检测Ets-1和survivin在宫颈鳞癌及癌旁组织中的表达。手术标本常规固定、包埋、制片，切片厚度4μm。IHC染色时选取与HE染色相邻切片，应用微波仪予以抗原修复。兔抗人Ets-1单克隆抗体为即用型，survivin单克隆抗体为浓缩型，稀释浓度为1∶50。3,3'-二氨基联苯胺显色剂和EliVision试剂盒均购自北京中杉金桥生物技术有限公司，IHC染色技术步骤、阳性对照及阴性对照方法参见相关文献[10,11]。

1.3判定标准

IHC染色背景清晰，黄色、棕黄色或棕褐色颗粒为阳性，依据染色深浅度和染色癌细胞百分比2项指标判分定性：①染色深浅度分为4个等级：无染色→黄色→棕黄色→棕褐色，对应计分为0、1、2、3分；②染色癌细胞百分比分为4个等级：≤5%→(6%～30%)→(31%～69%)→≥70%,对应计分为0、1、2、3分。定性总分为①、②计分相加之和：≤2分为阴性(-),3～6分为阳性，其中3分、4分为弱阳性(+),5分、6分为强阳性(++)。

1.4观察指标

①Ets-1和survivin在宫颈鳞癌及癌旁组织表达部位及阳性率；②Ets-1和survivin表达与宫颈鳞癌患者年龄(按≥46岁与<46岁分组)、癌灶大小(按最大径≥3 cm与<3 cm分组)、浸润深度(按≥3 mm与<3 mm分组)、分化等级(按高、中、低分组)、TNM分期[按(Tis期+T1期)与T2期分组]、术前淋巴转移(按有、无分组)、术后5年内复发转移(按有、无分组)7项临床病理指标的关系；③Ets-1和survivin在宫颈鳞癌组织表达的相关性。

1.5统计学方法

采用SPSS 22.0处理数据，IHC染色判定为Ets-1和survivin阳性组或阴性组例数采用n(%)表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。两者表达的相关性采用列联系数分析。

2、结果

2.1 Ets-1和survivin在宫颈鳞癌及癌旁组织表达部位及阳性率

Ets-1阳性染色可见于细胞核及细胞质。Survivin阳性染色多见于细胞质，少见于细胞核。癌组织与癌旁组织Ets-1和survivin阳性率比较差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 Ets-1和survivin在宫颈鳞癌和癌旁组织表达阳性率n(%)

2.2 Ets-1和survivin表达与宫颈鳞癌患者7项临床病理指标的关系

Ets-1和survivin表达在不同年龄及癌灶大小组间阳性率差异均无统计学意义(P>0.05),在浸润深度≥3 mm与<3 mm、高、中、低3种分化等级、(Tis+T1)期与T2期、术前有淋巴转移与无淋巴转移、术后5年内复发转移与无复发转移患者各组间阳性率差异均有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 Ets-1和survivin表达与宫颈鳞癌患者7项临床病理指标的关系n(%)

2.3 Ets-1和survivin在宫颈鳞癌组织表达的相关性

72例患者Ets-1和Survivin同时阳性者42例，共阳率为58.3%;同时阴性者16例，共阴率为22.2%。经列联系数相关性分析，两者在宫颈鳞癌的表达呈正相关(r=0.49,P<0.05)(表3)。

表3 Ets-1和survivin在宫颈鳞癌组织表达的相关性n(%)

3、讨论

宫颈浸润癌主要包括鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌以及较少见的透明细胞癌、神经内分泌癌、绒毛管状腺癌等，其中宫颈鳞癌约占全部病例的3/4以上。为了提高研究结果的客观性及可靠性，我们针对性选择根治性手术切除的Tis期、T1期、T2期宫颈鳞癌作为研究对象，观察72例宫颈鳞癌及30例癌旁宫颈组织IHC染色结果。结果表明，癌组织Ets-1和survivin阳性率均显著高于癌旁组织，提示两者表达水平有助于鉴别宫颈鳞状上皮组织的良恶性，高水平表达可用于评估宫颈组织恶性程度。曹宇新等[12]报道，与子宫良性病变患者对比，宫颈上皮内瘤变患者经阴道多普勒超声检测宫颈血流阻力指数降低，而血清survivin水平升高，对癌前病变有较好诊断价值。刘敏等[13]报道，survivin阳性细胞率与高危型人乳头瘤病毒(hr-HPV)多重感染呈正相关，动态监测有助于宫颈癌的诊断。

Ets-1基因定位于染色体11q23,编码的蛋白质可激活某些靶基因转录，参与免疫调控、降解细胞外基质、促生肿瘤血管等多种生物学过程。在恶性肿瘤发展过程中，Ets-1不仅参与肿瘤血管生成，还可降低细胞黏附能力，促进癌细胞游走、转移。近期研究发现，Ets-1在子宫内膜癌等多种癌瘤中异常表达，与癌分化程度及临床分期相关[14,15,16]。张蕾等[17]研究认为，Ets-1高表达可加速宫颈癌侵袭转移进程。Survivin基因定位于染色体17q25,编码的蛋白质具有显著的抗凋亡作用。Survivin在正常组织不表达或低表达，在许多恶性肿瘤组织表达上调，参与G2/M期调节，其高水平表达有利于肿瘤细胞脱离监控机制，抑制其凋亡，导致异常增殖[18,19]。赵艳玲等[20]研究发现，临床病理分期越高的宫颈癌survivin表达水平也越高。本研究结果表明，Ets-1和survivin阳性率在患者不同年龄(以平均年龄46岁为界分为≥46岁组和<46岁组)及癌灶大小(以最大直径平均3 cm为界分为≥3 cm组和<3 cm组)各组间差异无统计学意义，说明宫颈鳞癌无论发生在任何年龄，无论生长至任何大小，两者均可能呈高水平表达。在不同浸润深度、分化等级、TNM分期、术前淋巴转移、术后5年内复发转移各组间阳性率差异有统计学意义，间质浸润越深、癌细胞分化越低、TNM分期越高、术前淋巴转移越早，两者表达阳性率越高，表明高水平表达Ets-1和survivin的宫颈鳞癌具有较强的浸润能力，两者均参与了宫颈组织由良性到低度恶性再至高度恶性的发展过程，在早期原位癌向进展期浸润性癌演变发展以及淋巴转移过程中，Ets-1和survivin参与度越来越高，两者的表达水平有助于提高临床病理分期的准确性。随访5年调查发现，术后5年内有复发转移者Ets-1和survivin阳性率显著高于无复发转移者，表明两者高水平表达预示患者生存期短、预后差。通过列联系数相关性对比分析，发现两者表达呈正相关，提示在宫颈鳞癌的恶性发展过程中，两者可能存在一定的协同作用。一些研究表明，对放疗敏感的宫颈鳞癌患者，survivin阳性率明显低于对放疗抵抗的患者，说明survivin表达与放疗敏感性有关[21,22,23]。随着有关试验和临床研究的不断深入，有望确定针对宫颈鳞癌选择性基因抑制治疗的新靶点，推进精准的个体化分子治疗。

综上，Ets-1和survivin在宫颈鳞癌组织中表达显著高于癌旁组织，两者表达呈正相关，其表达强度及共阳率越高，预示癌组织侵袭能力强、分化等级低、临床发展快、淋巴转移早、患者预后差，联合监测两者表达水平对评估患者预后具有一定指导价值。深入探讨两者在宫颈鳞癌发展的生物学机制，有望建立多靶向联合治疗新途径、新方案。

参考文献:

[1]吉玉洁,尚丹丹,王华,等.宫颈癌诊断与治疗现状[J].河北北方学院学报(自然科学版),2018,34(12):51-54.

[2]李莉,段春红,张惠渊.腹腔镜下宫颈癌根治术的疗效及血清VEGF-C､survivin水平变化研究[J].实用癌症杂志,2021,36(8):1356-1360,1371.

[3]杨永昆,许万松.调强放疗联合腔内近距离放疗在晚期宫颈癌中的疗效评价[J].医学综述,2018,24(17):3525-3528.

[4]蒋娜.系统性功能锻炼对宫颈癌根治术后患者肠道功能恢复的影响[J].河北北方学院学报(自然科学版),2023,39(8):32-33,37.

[5]刘盈.呼吸训练联合渐进性放松训练对宫颈癌术后患者疼痛及睡眠质量的影响[J].河北北方学院学报(自然科学版),2023,39(10):13-14,17.

[6]吉玉洁,尚丹丹,尚培中,等.Maspin在宫颈鳞状细胞癌组织中的表达及其意义[J].河北北方学院学报(自然科学版),2019,35(10):1-4.

[7]李小琴,宋楠昊,石永军,等.外周血NLR､PLR､SCC､CA125和CYFRA21-1在早期宫颈鳞癌诊断中的价值[J].检验医学与临床,2022,19(10):1302-1305.

[8]李玉英,赵丽,王蕾,等.子宫颈鳞状细胞癌组织TIM-3､LAG-3､TIGIT的表达变化及其意义[J].山东医药,2022,62(18):46-49.

[10]吉玉洁,尚丹丹,尚培中,等.宫颈鳞状细胞癌组织maspin和Ets-1的表达研究[J].中国妇幼健康研究,2019,30(11):1374-1379.

[11]吉玉洁,尚丹丹,尚培中,等.Ets-1在宫颈鳞状细胞癌组织的表达及其意义[J].中国妇幼保健,2019,34(21):5033-5035.

[12]曹宇新,宋风丽.经阴道多普勒超声联合血清生存素检测对宫颈癌癌前病变的诊断价值[J].中国计划生育学杂志,2022,30(1):216-219,224.