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肾透明细胞癌腮腺转移1例及文献复习

2023-11-24 228 上传者：管理员

摘要：肾透明细胞癌是泌尿系统的常见肿瘤，具有高转移潜能，常通过肾静脉和下腔静脉进行血行播散，最常见的转移部位是肺、骨和肝。转移至腮腺的肾透明细胞癌罕见。现报道1例转移至腮腺的肾透明细胞癌，并结合相关文献对其进行讨论，为临床同类疑难病例的诊治提供经验和参考。

关键词：
泌尿生殖系统
肾脏
肾透明细胞癌
腮腺
转移
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肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是肾脏最常见和最具侵袭性的肿瘤，占所有成人恶性肿瘤的3%,占肾脏恶性肿瘤的90%以上。其发病率随年龄的增长而增加，近75%的患者年龄在60岁以上。作为泌尿生殖系统最具侵袭性的肿瘤之一，RCC的预后较差。约25%的患者会发生远处转移，在接受系统治疗后，只有2%～20%的转移患者能够延长生存期。RCC组织学上有3种分型，透明细胞型RCC,占70%～80%;乳头状RCC,占10%～15%;嫌色细胞型RCC,占4%～5%[1,2]。其中，透明细胞型RCC,即肾透明细胞癌(renal clear cell carcinoma, RCCC)具有高转移潜能，常通过肾静脉和腔静脉进行血行播散[3]。最常见的转移部位是肺(76%)、骨骼(42%)和肝(41%)[4]。转移至腮腺的RCC罕见，据报道，在671例RCC患者中，仅1例出现腮腺转移[5]。本文报告1例转移至腮腺的肾透明细胞癌，并结合相关文献对其诊断和治疗等方面进行讨论。

1、病例资料

患者，女，65岁。主诉：左耳下渐进性增大肿物2年余。现病史：两年前患者偶然发现左耳下一“鹌鹑蛋”大小肿物，无疼痛不适。近两年肿物渐进性增大，现为“鹅蛋”大小。既往史：34年前因右肾透明细胞癌行“右肾摘除术”。入院后专科检查可见：患者面部不对称，表情自如，无嘴角歪斜、眼睑闭合不全等面神经受累症状，无耳垂麻木感。左腮腺区表面皮肤无橘皮样外观，无红肿破溃，皮温肤色正常。左耳下区可触及直径约6.0 cm大小的肿物，边界清晰，前界至咬肌前缘，后界至胸锁乳突肌前缘，上缘至颧骨颧弓下缘，下缘至下颌骨下缘。肿物质地中等，活动度差，轻度按压痛。双侧颈部均未触及明显肿大的淋巴结。腮腺区彩超显示：左侧腮腺浅叶可见4.0 cm×2.9 cm×4.2 cm以实性为主的囊实性肿物，边界清，形态较规则，远场回声增强，内可见散在数个小无回声区，呈蜂窝样改变，内另可见强回声，内血流信号较丰富，最深层距体表3.1 cm。胸部X线片示：两肺未见活动性病变。辅助检查：血常规、尿常规、肝功能、凝血功能均未见异常。肾功能：尿酸(UA)397.3 μmol/L(参考值150.0～350.0 μmol/L)。初步诊断：左腮腺肿物(恶性肿瘤待排)。

由于患者家属担心全麻手术风险，坚决不同意进行全麻手术，患者于我院局麻下行“左腮腺肿物探查术”。术中见肿物呈紫红色，与周围组织明显粘连，部分有包膜，肿物血供极为丰富，术中同样诊断倾向于恶性病变，考虑到患者无法在局麻下耐受更大的手术，术中尽可能地切除全部肿物和周围部分正常组织后送检。与家属沟通后决定先缝合创口，等待病理结果，再决定下一步治疗方案。术后石蜡切片光学显微镜所见：肿瘤细胞弥漫成片，呈巢团状、条索状排列。肿瘤细胞细胞质透明，部分细胞细胞质含有嗜酸性颗粒，细胞核圆形、卵圆形，间质成分较少，窦状血管丰富(图1)。为判断肿瘤是上皮还是间充质来源，需进行CK、EMA和Vimentin免疫组化染色。另外，表现为透明细胞的唾液腺原发性肿瘤可能是肌上皮来源肿瘤或者唾液腺透明细胞癌，需进行CEA、CK7、CK8/18、Calponin、SMA、S-100、p63、Mammaglobin、DOG-1、Muc-1和CK5/6免疫组化染色，以及AB和PAS组织化学染色。此外，由于肿瘤组织血管丰富，间质较少，不能除外转移癌的可能，加之患者曾有肾透明细胞癌的病史，需进行TTF-1和CD10免疫组化染色。结果显示(图2):CK(+),EMA(-),Muc-1(-),Vimentin(+),CEA(-),CK7(-),CK8/18(+),Calponin(-),SMA(-),S-100(-),p63(-),CK5/6(-),TTF-1(-),Mammaglobin(-),DOG-1(-),CD10(+),Ki67阳性率5%～10%。特殊染色：AB(-),PAS个别细胞(+)。结合病史、形态学和免疫组化染色结果，最终病理诊断示：(左腮腺)符合肾透明细胞癌转移。建议患者行PET-CT检查以明确是否存在其他转移灶，并转诊至综合医院进一步治疗。

患者遵医嘱至综合医院，进行中医中药等治疗。术后两年后随访可知，目前疗效尚可，但患者长期生存率及预后还需要进一步观察。

图1 腮腺肿物光镜下检查结果

图2 腮腺肿物的免疫组化染色( ×200)

2、讨论

大多数腮腺肿瘤是良性的，恶性腮腺肿瘤比较少见，占腮腺肿瘤的15%～25%。其中，转移性腮腺肿瘤更少见，约占腮腺恶性肿瘤的5%[6]。转移肿瘤的原发灶多来自于头颈部，10%～20%的原发肿瘤发生在锁骨下方，可来自于肺、肾、乳腺和胃肠道等[7]。对于肾的原发肿瘤，血尿、腰痛和腹部肿块是RCC的典型症状，但是，RCC发病较为隐匿，常在患者检查各种非特异性症状和其他腹部疾病时被发现。此外，RCC的远处转移十分常见，大多转移至肺部(50%～60%)、骨骼和肝脏(30%～40%)、头部和颈部(12%～16%)[8]。RCC转移至腮腺较罕见，发生率约为0.149%[5],且临床症状多不明显，多表现为单侧快速生长的无痛性肿块，偶伴有疼痛、压痛、搏动、耳鸣和/或同侧面瘫，严重时可影响吞咽和呼吸[9,10]。RCC最常见的组织学类型是RCCC,其光镜下常表现为巢团状排列的透明细胞，富含糖原，部分细胞细胞质内含有嗜酸性颗粒，间质血管丰富。其中，间质血管丰富是其典型的组织学表现，因此，通常可以看到位于血管腔内或透明细胞巢团之间的红细胞[10]。RCCC表达CK、CD10、Vimentin和S-100[11]。

由于此例病例发生于腮腺，且肿瘤细胞细胞质透明，因此需要与含有透明细胞的唾液腺原发肿瘤相鉴别。含有透明细胞的唾液腺肿瘤占所有唾液腺原发肿瘤的1%,主要有：透明细胞癌(clear cell carcinoma, CCC)、肌上皮瘤、肌上皮癌、上皮-肌上皮癌(epithelial-myopeithelial carcinoma, EMC)、黏液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma, MEC)、腺泡细胞癌(acinic cell carcinoma, AciCC)、多形性腺瘤(pleomorphic adenoma, PA)、嗜酸性腺瘤等[3,12]。

MEC主要由黏液细胞、表皮样细胞和中间细胞构成，有时可见透明细胞。MEC中的黏液细胞含有黏蛋白(mucin),与透明细胞富含糖原不同，因此可通过AB、黏液卡红和淀粉酶消化的PAS染色进行鉴别。以透明细胞为主的MEC较少见，从组织形态学上难以与透明细胞癌区分[13,14,15]。最近的研究发现，CRTC1-MAML2融合基因是诱导MEC发生的关键因素[16],可作为辅助诊断的重要手段[17,18,19]。

AciCC的肿瘤细胞表现为浆液腺泡细胞向分化，胞质内含有酶原分泌颗粒，PAS染色和淀粉酶消化的PAS染色呈阳性是诊断的关键，S-100、CEA和GFAP免疫组化染色呈阳性可以辅助诊断。尽管AciCC的诊断通常是建立在组织形态学表现的基础上，但存在1%的病例，透明细胞占多数，此时仅靠组织形态学表现较难鉴别[10]。2019年，Haller等[20]发现，转录因子NR4A3在AciCC中具有重要的致癌功能。随后的研究探索了NR4A3在AciCC中的表达，并发现，NR4A3免疫染色是AciCC的一种高度特异性和敏感性标记[21,22]。

PA是最常见的唾液腺良性肿瘤，形态学上以多形性为特征，表现为上皮和肌上皮成分，常含有黏液样和软骨样组织。多项研究表明，通过免疫组化检测PLAG1过表达是PA相对敏感的标记物，当肿瘤的组织形态不够典型时，或可通过该方法明确诊断[23]。

嗜酸性腺瘤以嗜酸性细胞增生为主要特征，部分肿瘤细胞细胞质含大量嗜伊红颗粒，胞核呈空泡状，称为“明细胞”。在“明细胞”之间还有一些细胞，胞核浓缩，细胞质嗜伊红染色较深，称为“暗细胞”。p63是区分RCC和嗜酸细胞病变最可靠的单一标记，RCC从不表达p63,而嗜酸性腺瘤p63染色通常为阳性[24]。

肌上皮瘤和肌上皮癌，肿瘤细胞形态多样，当以透明细胞为主时，较难与其他含有透明细胞的肿瘤分辨，须借助免疫组织化学染色以鉴别肌上皮细胞的存在。上皮-肌上皮癌具有典型的双层导管样结构，内层为CK7和Cam5.2阳性的腺上皮细胞，外层为p63、Calponin和SMA阳性的透明肌上皮细胞。肌上皮瘤、肌上皮癌和上皮-肌上皮癌，其透明细胞为肌上皮起源，Vimentin、Calponin、α-SMA、S-100、p63和CK5/6可标记唾液腺肿瘤中的肌上皮成分[11]。而RCC不会表达任何肌上皮标志物。

唾液腺透明细胞癌是与RCCC鉴别的难点。形态学上，肿瘤由透明或嗜酸性细胞排列呈巢团、小梁或条索状，间质玻璃样变或黏液样。仅通过形态学特征很难与RCCC区分，可根据免疫组织化学染色进行鉴别。唾液腺透明细胞癌对CK和p63呈阳性反应，对S-100、SMA、MSA、Calponin和GFAP呈阴性反应。而RCC从不表达p63[10]。研究发现，融合基因EWSR1-ATF1几乎出现在所有的透明细胞癌病例中，在免疫组化染色结果不明确的情况下，分子检测会使诊断更加明确[25]。此外，还可结合病史、临床表现和辅助检查等进行鉴别。

据报道，腮腺转移癌的原发部位多来自于头颈部，以鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤最多见[3,6]。虽然这些肿瘤中会有部分细胞表现为细胞质透明，但其他区域的肿瘤都存在相应的分化，可以帮助诊断。仅有10%～20%的腮腺转移癌，来自锁骨以下的部位，以肺、肾、乳腺和结肠多见[7]。其中，来自肾脏和大肠等区域的癌细胞可以转移到颌面区域，并具有透明细胞分化的潜力[26]。当从组织形态上难以区分时，免疫组化可为肿瘤的原发部位提供线索。TTF-1和p40分别是肺腺癌和肺鳞癌的有效免疫标记物。Mammaglobin和GCDFP-15等是乳腺癌的特异性标记物。DOG-1是胃肠道肿瘤的特异性标志物[27,28,29]。

据报道，肾癌早期行肾摘除术后，有85%的肾癌患者会出现转移[8]。癌症转移是一个复杂的过程，包括癌细胞侵袭原发部位、进入循环系统、在循环系统中生存、从循环系统中外渗并附着和定植在组织中。从原发肿瘤脱落并进入循环系统或淋巴系统的肿瘤细胞，称为循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)[30]。CTCs可随血液循环或淋巴循环到处播散，成为播散性肿瘤细胞(disseminated tumor cells, DTCs)。DTCs定植于适合的生态位后，可以休眠数年或数十年，被重新激活后才发展为有症状的显性转移[31]。也就是说，当RCC发生远处转移时，单纯切除局部转移肿瘤，无法做到根治。因此建议本例患者经过综合评估后，接受系统治疗。

本例患者，转移灶出现在原发灶切除34年后，提示我们肿瘤转移或有相当长的“休眠期”,临床医生应增加对术后患者的关注，进行长期的随访及干预，实时监测患者的疾病状态，尽早发现肿瘤的复发和转移。同时，也提示靶向“休眠期”的肿瘤细胞或可成为临床治疗转移癌的新思路。

综上所述，RCC腮腺转移较为罕见，且常无泌尿系统临床表现，如腹痛、血尿和腹部肿块等。对于该类患者，在常规组织病理学检查基础上，一方面应注意与其他具有透明细胞特性的疾病相鉴别，另一方面要详细询问病史，避免漏诊和误诊。

基金资助:国家自然科学基金(82270959);国家自然科学基金(81970903);中央高校基本科研业务费专项资金;吉林省自然科学基金(20200201527JC);吉林省卫生健康青年科技骨干培养计划(2019Q013);

文章来源:白雪颖,沙桐,史册.肾透明细胞癌腮腺转移1例及文献复习[J].口腔医学,2023,43(11):1024-1027.