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血清补体C1q测定在恶性肿瘤诊断中的意义
摘要：目的 探讨补体C1q在恶性肿瘤患者血清中的水平及其在恶性肿瘤诊断中的临床意义。方法 血清补体C1q水平采用免疫比浊法进行定量检测，通过LIS系统统计2020年9月至2021年3月在我院初次确诊且未采取任何治疗措施的468例恶性肿瘤患者(其中肺恶性肿瘤患者164例、肝恶性肿瘤患者123例、胃恶性肿瘤患者108例、多发性骨髓瘤患者73例)的血清补体C1q水平进行回顾性分析，同时与健康对照组(50例体检健康者血清C1q水平)进行比较。结果 肺恶性肿瘤组、肝恶性肿瘤组、胃恶性肿瘤组、多发性骨髓瘤组、健康对照组的血清C1q水平(mg/L)分别为(155.17±34.81)、(164.76±48.79)、(156.87±32.70)、(124.39±31.71)、(191.69±21.94),与对照组比较，四个恶性肿瘤组的血清C1q水平均显著低于对照组(P<0.05);四组恶性肿瘤患者血清C1q检测的灵敏度均在90%以上，多发性骨髓瘤的诊断效果较好(灵敏度91.7%,特异度86.3%);以正常组为对照，对多发性骨髓瘤、肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤分别作ROC曲线分析，多发性骨髓瘤患者血清补体C1q水平的Cutoff值为157.8 mg/L,AUC面积为0.954;肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤、全体肿瘤的补体C1q水平的Cutoff值分别为164.3、164.4、164.3、164.4mg/L,AUC面积分别为0.836、0.757、0.817、0.830。结论 血清C1q水平测定对恶性肿瘤具有辅助诊断意义，尤其对多发性骨髓瘤的诊断效果较佳。
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补体C1q是一种球蛋白，主要由肠上皮细胞、脾脏、骨髓基质细胞和巨噬细胞合成，因其在免疫系统中的作用而被熟知，是与免疫系统密切相关的非特异性免疫的关键辅助因子[1]。作为补体经典途径起始因子之一，C1q与免疫复合物结合激活补体系统，引发一系列级联酶促反应形成攻膜复合物，从而发挥溶解细胞、细菌和病毒的作用，同时也参与循环免疫复合物的清除及炎症反应过程。因此，关于C1q的早期报道[2,3]大多是其在自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)和动脉粥样硬化病理相关疾病(如急性冠脉综合征)发病机制中的作用。随着C1q研究的深入，人们发现除了在补体激活中的一系列作用外，C1q还参与了一系列不依赖于补体激活的病理生理功能。C1q已被证实在妊娠病理生理(胎盘发育)、组织修复(促进血管生成和转移)、神经系统(感觉突触修剪相关疾病如阿尔茨海默症)中具有重要作用[5]。最新研究表明，C1q与肿瘤的进展及其发病机制有关[8,9,10]。
恶性肿瘤患者在早期通常不易察觉，而有临床症状就医时往往已是中、晚期。目前已有部分肿瘤标志物应用于临床且数量不断增多。有研究表明，血清补体C1q可作为骨肉瘤、多发性骨髓瘤的治疗及预后评估标志物[1,11]。我们通过此次回顾性研究显示，C1q作为一种新的标志物，对恶性肿瘤有辅助诊断意义，现报道如下。
1、资料与方法
1.1一般资料
我们通过LIS系统导出2020年9月至2021年3月在我院初次确诊的468例恶性肿瘤患者。肺恶性肿瘤164例[其中男性111例，女性53例，年龄(61.1±9.39)岁]、肝恶性肿瘤123例[其中男性106例，女性17例，年龄(57.1±10.9)岁]、胃恶性肿瘤108例[男性78例，女性30例，年龄(57.4±11.5)岁]、多发性骨髓瘤73例[其中男性40例，女性33例，年龄(63.3±11.6)岁],均符合国际诊断标准，并排除初诊前患有自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)、糖尿病、高血压、全身炎症反应综合征等可影响患者血清C1q水平的疾病及资料不完整者；同期来我院的健康体检者50例[其中男性27例，女性23例，年龄(46.7±13.6)岁]作为对照组。
1.2方法
血清补体C1q水平采用免疫比浊法对空腹静脉血(3 mL)进行3 000 r/min离心10 min后的血清进行检测，排除脂血、溶血等不合格样本；仪器系日立H7600全自动生化分析仪；检测试剂盒由重庆中元汇吉生物技术有限公司提供。操作过程严格参照实验室SOP文件及试剂说明书。血清C1q正常参考范围为159.00～233.00 mg/L(检测试剂盒说明书并经过验证),超出此范围为异常。
1.3统计学处理
采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用n(%)表示，组间比较使用列联表卡方检验；计量资料采用x¯±s
表示，组间比较采用单因素方差分析，多组均数间的两两比较采用最小显著差数法(LSD),以P<0.05为有统计学差异；诊断效果评价，计算灵敏度、特异度、Youden指数等指标，对补体C1q水平诊断恶性肿瘤的效果做ROC曲线分析。
2、结果
2.1恶性肿瘤患者血清补体C1q水平及异常率
不同疾病补体C1q水平差异显著(F=25.114,P<0.001),见表1。多发性骨髓瘤、肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤的补体C1q水平显著低于正常对照组(P<0.001),多发性骨髓瘤的补体C1q水平显著低于肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤和胃恶性肿瘤(P<0.001),肺恶性肿瘤的补体C1q水平显著低于肝恶性肿瘤(P<0.05),其他组间比较无显著差异(P>0.05)。
按照补体C1q水平低于159 mg/L为异常，不同疾病补体C1q水平异常率差异显著(χ2=87.993,P<0.001),多发性骨髓瘤、肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤的补体C1q水平异常率显著高于正常对照组(P<0.001),多发性骨髓瘤的补体C1q水平异常率显著高于肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤和胃恶性肿瘤(P<0.01),肺恶性肿瘤的补体C1q水平异常率显著高于肝恶性肿瘤(P<0.01),其他组间比较无显著差异(P>0.05)。
表1恶性肿瘤患者血清补体C1q水平及异常率[n(%),x¯±s]
2.2恶性肿瘤患者血清C1q水平诊断效果
按照补体C1q水平低于159 mg/L为异常，不同疾病的诊断效果见表2,四种肿瘤的灵敏度均在90%以上，肺恶性肿瘤的灵敏度最高(95.2%),多发性骨髓瘤的特异度最高(86.3%),肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤的特异度介于45.8%～53.0%。综合来看，多发性骨髓瘤的诊断效果较好(灵敏度91.7%,特异度86.3%)。
2.3恶性肿瘤患者血清C1q水平ROC曲线
以临床诊断的多发性骨髓瘤、肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤、全部恶性肿瘤为患者，以正常为对照，分别作ROC曲线分析(表3),获得多发性骨髓瘤的补体C1q水平的Cutoff值为157.8 mg/L,AUC面积为0.954;肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤、全体肿瘤的补体C1q水平的Cutoff值为164.3、164.4、164.3、164.4 mg/L,AUC面积为0.836、0.757、0.817、0.830,说明补体C1q水平对恶性肿瘤的诊断具有较好的效果，特别是多发性骨髓瘤的诊断效果较佳。
3、讨论
补体系统是肿瘤微环境中存在的免疫参与者之一，有研究[12,13]表明，C1q在各种类型肿瘤的微环境中高度表达，在肿瘤的发展过程中起着重要的作用。有学者报道，在前列腺癌细胞中，C1q通过激活肿瘤抑制因子诱导细胞凋亡而起到抗肿瘤的作用[14]。在卵巢癌中，C1q已被证明通过激活肿瘤坏死因子-α,上调Fas,下调哺乳动物靶标雷帕霉素、Rictor和Raptor生存通路，诱导具有代表性的SKOV3细胞凋亡[15]。这些研究结果均表明C1q水平在恶性肿瘤发生、发展中的重要作用。而血清补体C1q测定在恶性肿瘤诊治中的临床应用报道较少。
表2恶性肿瘤患者血清C1q水平诊断效果
有报道显示：在肺腺癌中C1q具有促进肿瘤发生的作用[18],即C1q在肺腺癌患者的肿瘤微环境中表达，患者血清中的补体C1q水平会升高。而我们在研究中发现肺恶性肿瘤组的补体C1q水平显著低于对照组，且其均值低于正常参考范围下限，是否因为肺恶性肿瘤各细胞学分类有差异，有待我们进一步研究。在本次研究中，肝恶性肿瘤组的补体C1q水平虽显著低于对照组，但其均值处于正常参考范围。有报道称随着肝损伤的进展，血清C1q水平也随之升高[19],肝恶性肿瘤、急性肝炎、慢性侵袭性肝炎和肝硬化患者的血清C1q水平均升高。我们的结果与之有异，是否与肝癌的具体分期有关，尚需进一步研究。胃恶性肿瘤在我国发病率较高，目前关于补体C1q在胃恶性肿瘤发病机制中的作用及其水平如何变化鲜有报道。本次研究显示胃恶性肿瘤组血清补体C1q水平显著低于对照组。多发性骨髓瘤是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤，其补体C1q水平大幅度降低，可能是异常浆细胞产生抗C1q抗体导致血清中C1q的大量消耗。有研究显示多发性骨髓瘤患者存在免疫缺陷[11,20],而C1q缺乏可能导致免疫缺陷状态的出现，致使多发性骨髓瘤患者的补体C1q水平低于正常人，我们的结果与此一致。
目前关于血清补体C1q测定在恶性肿瘤诊断中的临床应用报道极少，这次回顾性研究算是一次探索。我们的结果显示：4组恶性肿瘤的血清补体C1q水平和异常率均显区别于对照组(二者均P<0.001),其中多发性骨髓瘤患者的血清补体C1q水平及异常率显著区别于其他三组恶性肿瘤(P<0.001),见表1;血清补体C1q对于恶性肿瘤的诊断显示：四组恶性肿瘤的敏感性均在在90%以上，特异性在45.8%～86.3%之间，其中对多发性骨髓瘤的诊断效果(敏感性91.7%,特异性86.3%)较好，见表2;恶性肿瘤患者血清C1q水平ROC曲线(表3)显示：多发性骨髓瘤的补体C1q水平的Cutoff值为157.8 mg/L,AUC面积为0.954;肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤、全体肿瘤的补体C1q水平的Cutoff值接近，分别为164.3、164.4、164.3、164.4 mg/L,AUC面积为0.836、0.757、0.817、0.830,该结果提示：补体C1q水平对这四组恶性肿瘤具有较好诊断效果，尤其对多发性骨髓瘤的诊断效果较佳。血清补体C1q联合其他肿瘤标志物以及影像学等检查，可以进一步提高恶性肿瘤的临床诊断效率。本研究中的不足之处是健康对照组例数偏少，在以后的研究设计中应加以注意。
综上所述，血清补体C1q水平测定对恶性肿瘤具有辅助诊断意义，尤其对多发性骨髓瘤有较佳的诊断效果。
参考文献:
[1]朱清红,张吉才,康敏.生物标志物联合检测在早期糖尿病肾病诊断中的应用[J].检验医学与临床,2020,17(2):178-182.
[2]林文婷,曾敏,陈积雄,等.血清C1q､CTRP1与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性研究[J].中国循证心血管医学杂志,2019,11(5):534-536,540.
[3]党晶艺,郝启萌,冯品,等.血清Gal-3､C1q水平与冠心病的相关性分析[J].疑难病杂志,2019,18(5):433-436.
[11]杨融辉.补体C1q在多发性骨髓瘤临床诊治中的意义及机制探讨[D].沈阳:中国医科大学.
文章来源:王云龙,李宏森,吴立翔等.血清补体C1q测定在恶性肿瘤诊断中的意义[J].陆军军医大学学报,2023,45(23):2485-2489.
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胃癌为消化系统最常见的恶性肿瘤,在我国的发病率位居各类消化道肿瘤之首｡特别是近些年来,人们生活方式的不断转变使得该病发病率不仅逐年提升,且愈发呈现出年轻化的趋势｡因早期胃癌症状多不明显,且临床表现易与胃溃疡､慢性胃炎等疾病混淆,故早期诊断具有较高的误诊率与漏诊率｡
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