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峡部甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移临床研究

2024-03-08 91 上传者：管理员

摘要：目的:探讨峡部甲状腺乳头状癌(PTCI)中央区淋巴结转移规律及其危险因素研究，为PTCI淋巴结清扫范围提供临床依据。方法:回顾性分析2010年06月至2023年06月在山西医科大学第二医院普外科行甲状腺癌根治术治疗的538例甲状腺乳头状癌(PTC)患者的临床资料，根据肿瘤位置分为PTCI组(n=62例)和单侧腺叶PTC组(n=476例),采用独立样本t检验或χ2检验分析PTCI和单侧腺叶PTC患者的一般资料；进一步通过χ2检验分析PTCI和单侧腺叶PTC患者中央区淋巴结转移的差异；采用多因素Logistic回归分析PTCI双侧中央区淋巴结转移的独立影响因素。利用绘制受试者工作特征曲线(ROC)及曲线下面积(AUC)分析肿瘤大小在PTCI患者中的双侧中央区淋巴结(bilateral central lymph nodes, BCLN)转移的预测价值。结果:本研究中，PTCI组和单侧腺叶PTC组相比，在肿瘤大小、淋巴结转移、包膜侵犯、多灶性方面两组有统计学差异(P<0.05);在BCLN清扫术中，PTCI组患者双侧中央区淋巴结转移率高于单侧腺叶PTC组，差异有统计学意义(P<0.05),单侧腺叶PTC组患者单侧中央区高于PTCI组，差异有统计学意义(P<0.05);二元Logistic回归结果显示，峡部肿瘤大小为PTCI患者BCLN转移的独立危险因素(P<0.05)。采用ROC分析PTCI肿瘤大小对BCLN转移的预测价值，AUC为0.807(95%CI:0.670～0.944,P<0.05),最佳临界值(Cut-off值)为0.65 cm,敏感度和特异度分别为90.5%和65%。结论:PTCI患者的肿瘤较小、淋巴结转移率高、包膜侵犯率高、多灶性更常见，且更易出现BCLN转移；PTCI肿瘤大小是BCLN转移的独立影响因素；PTCI癌灶≥0.65 cm时，可预测BCLN转移，应行双侧中央区淋巴结清扫。

关键词：
包膜侵犯
双侧中央区淋巴结
峡部甲状腺乳头状癌
甲状腺乳头状癌
肿瘤大小
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甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)是最常见的甲状腺滤泡细胞来源的恶性肿瘤，是一种相对惰性的肿瘤，其总体死亡率低[1],但峡部甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma of the isthmus, PTCI)相比腺叶起源的PTC往往表现得更积极，预后更差[2],这可能与频繁的淋巴结转移(lymph node metastasis, LNM)有关[3]。研究表明，峡部的高侵袭性可能与甲状腺峡部位置相对表浅，腺体在此变薄、变窄相关[4]。目前，国内外对于PTCI淋巴结转移规律的研究较少，且对PTCI淋巴结清扫范围存在争议。故本研究探讨PTCI淋巴结转移的特点，进一步分析双侧中央区淋巴结(bilateral central lymph nodes, BCLN)转移的独立危险因素，为PTCI的淋巴结清扫范围提供参考价值。

1、资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析山西医科大学第二医院普外科2010年06月至2023年06月期间收治并接受手术治疗且最终病理报告为PTC的患者538例。男性79例(14.68%),女性459例(85.32%)。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①PTCI和单侧PTC于本院行甲状腺癌根治术患者；②年龄≥18岁；③有完整病例资料。排除标准：①手术范围小于单侧腺叶切除及未清扫中央区淋巴结的患者；②其他类型甲状腺癌；③双侧腺叶PTC;④甲状腺转移癌及第一次未在本院治疗的复发性甲状腺乳头状癌。

1.3 临床资料收集和相关定义

由同一研究人员收集患者术前超声、术后病理报告等相关临床资料。术前超声均由超声科甲状腺彩色多普勒超声仪器完成检查，超声报告由甲状腺专业组超声医师出具，结果按照美国甲状腺协会2015年指南[5]的描述，分为6级。将峡部位置定义为双侧气管最外界线在甲状腺上垂直投影间的组织，若肿瘤的中心点即其最长径和最短径的交点位于该处，且术后病理为PTC,则定义为PTCI。PTCI偏向单侧的标准为肿瘤的最长径和最短径的交点位于双侧气管最外界线在甲状腺上垂直投影间，且肿瘤的内侧缘未超过颈正中线，外侧缘小部分超出或不超出气管外侧缘均可。

1.4 手术方式

手术方式根据术前超声结果决定，偏向单侧的PTCI行单侧腺叶+峡部切除+同侧中央区淋巴结清扫术；肿瘤位于峡部正中及术前超声提示双侧中央区淋巴结异常，则行甲状腺全部切除+双侧中央区淋巴结清扫术。单侧腺叶PTC行单侧腺叶+峡部切除术+单侧中央区淋巴结清扫；若术前超声提示对侧中央区淋巴结异常，则行甲状腺全部切除术+双侧中央区淋巴结清扫术。侧方淋巴结异常行治疗性淋巴结清扫。

1.5 研究方法

在538例患者中，根据肿瘤位置将PTC分为两组，组1为PTCI组62例；组2为单侧腺叶PTC组476例。收集其一般资料，例：年龄、性别、体质量指数(body mass index, BMI)及术后病理资料；甲状腺术前彩超包括：甲状腺肿物位置、性质、肿瘤大小、包膜侵犯、淋巴结情况；术后病理组织报告包括：肿瘤位置、肿瘤大小、包膜侵犯、多灶性、淋巴结转移位置、是否伴其他良恶性病变、免疫组化结果(Braf-V600E、Galectin-3、HBME-1、Ki67、CD56)。

进一步研究PTCI和单侧腺叶PTC中央区淋巴结转移情况，行双侧中央区淋巴结清扫术的PTCI 43例，单侧腺叶PTC 48例；行单侧中央区淋巴结清扫的PTCI 19例，单侧腺叶PTC 428例。

1.6 统计学处理

应用SPSS 26.0统计软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料用均值±标准差表示，两组之间比较使用独立样本t检验分析方法；非正态分布的计量资料用 M(Q1,Q3)表示，两组之间比较采用非参数检验分析方法；计数资料采用例数(%)表示，组间比较采用χ2检验；多因素二元logistic回归分析PTCI的BCLN转移的影响因素；ROC曲线及AUC分析肿瘤大小在PTCI患者中的BCLN转移的预测价值；以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料结果

PTCI组62例，单侧PTC组476例，其中PTCI与单侧PTC比例62/476(11.52% vs 88.48%)。PTCI肿瘤大小与单侧腺叶PTC相比有统计学差异，PTCI肿瘤更小。PTCI组淋巴结转移率(66.13% vs 29.62%)、包膜侵犯率(69.35% vs 15.76%)、多灶性(40.32% vs 20.38%)明显高于单侧腺叶PTC组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者在性别、年龄、BMI、是否合并桥本甲状腺炎、免疫组化方面无显著差异(P>0.05),见表1。

表1 两组甲状腺乳头状癌患者一般资料n(%)

2.2 中央区淋巴结转移结果

结果显示：行双侧中央区淋巴结清扫术中，PTCI组患者双侧中央区淋巴结转移率高于单侧腺叶PTC组，差异有统计学意义(P<0.05),单侧腺叶PTC组单侧中央区淋巴结转移率高于PTCI组，差异有统计学意义(P<0.05)。即：PTCI患者更容易出现双侧中央区淋巴结转移，单侧腺叶PTC患者更容易出现同侧中央区淋巴结转移。行单侧中央区淋巴结清扫术PTCI组和PTC组比较，单侧中央区淋巴结转移无统计学差异，见表2。

表2 PTCI与单侧腺叶PTC中央区淋巴结转移分析n(%)

2.3 淋巴结转移多因素分析结果

以PTCI患者BCLN转移为因变量，以性别、年龄、BMI、肿瘤大小、包膜侵犯、多灶性、Braf-V600E、Galectin-3为自变量，行二元 Logistic回归分析，结果显示，PTCI肿瘤大小是患者BCLN转移的独立危险因素(P<0.05),见表3。

表3 双侧中央区淋巴结转移的多因素分析结果

2.4 PTCI肿瘤大小对BCLN转移的预测价值

对峡部淋巴结转移组肿瘤大小进行ROC曲线分析，结果显示：PTCI肿瘤大小预测BCLN转移的AUC值为0.807(95%CI:0.670～0.944),灵敏度和特异度分别为：90.5%、65%。最佳 Cut-off值为0.65 cm, 见图1(P=0.001)。

图1 基于PTCI肿瘤大小预测BCLN转移的ROC曲线

3、讨论

近年来PTC的发生率持续升高，PTCI虽然发生率低，但其侵袭性高，预后差，故被更多的临床研究者所关注。众所周知，颈部淋巴结转移的PTC患者复发率高、无病生存期短，那么探讨PTCI淋巴结转移情况势在必行。相关研究表明[6,7,8],与腺叶PTC相比，PTCI淋巴结转移更早，转移率更高，这可能与峡部的位置形态相关。目前，对于PTCI淋巴结转移规律的研究较少，且没有针对PTCI的诊疗指南。故探讨PTCI中央区淋巴结转移规律和危险因素能对PTCI淋巴结清扫范围提供临床指导依据。

本研究显示，PTCI组淋巴结转移率(66.13% vs 29.62%)明显高于单侧腺叶组PTC,P<0.05),这与王雨豪等人[9] 研究结果一致，提示PTCI更容易出现淋巴结转移。本研究进一步分析了PTCI患者中央区淋巴结转移情况，结果显示PTCI患者BCLN转移率48.84%,明显高于单侧腺叶组PTC(18.75%),但其机制目前尚不清楚，这可能与甲状腺峡部的特殊位置和淋巴网络有关。甲状腺峡部位于气管前和带状肌之下，这两种解剖结构的淋巴管网络不丰富，故峡部肿瘤多向双侧转移至中央区淋巴结[10],向上向下则可能造成喉前、气管前淋巴结转移[9,11],然后扩散到双侧气管旁淋巴结。在另一项研究中[12],DO HYUN KIM将PTCI各个中央区亚区转移情况做了排序：气管前淋巴结(47.9%)>喉前淋巴结(22.9%)>左侧气管旁淋巴结(20.8%)>右侧气管旁淋巴结(16.7%),并进一步证实PTCI喉前淋巴结转移与气管前淋巴结转移对气管旁淋巴结累及有一定的预测作用。由此，PTCI因其特殊部位早期突破包膜侵犯喉前、气管前淋巴结，随后转移至双侧其他中央区亚区。因此，BCLN受累可能是由于中央区淋巴网络扩散造成的，据本研究结果，我们认为BCLN清扫是合理的选择。且在术中，在淋巴示踪剂的帮助下我们发现双侧中央区气管旁淋巴结更容易被黑染，间接推测PTCI首先向双侧气管旁淋巴结转移。

此外，本研究显示PTCI包膜侵犯率也明显高于单侧腺叶PTC组(P<0.05),这与LI和ZHOU等人[13,14]的研究结果一致。包膜侵犯与淋巴结转移息息相关，甲状腺峡部组织厚2～6 mm, 被带状肌肉覆盖，PTCI包膜侵犯则更容易侵犯周围组织，向上侵犯带状肌，向下侵犯气管和食管，这将转化为更高级的T分期，带来的淋巴结转移也更为常见。相反，YOUNG等人认为[11]PTCI的双侧淋巴结转移与腺叶组对比并无显著差异，但其包膜侵犯发生率显著高于非PTCI组。一般情况下，甲状腺恶性肿瘤如若发生包膜侵犯，那么其淋巴结转移率会明显增加。尤其在PTCI中，肿瘤较小时就可侵犯甲状腺包膜，而包膜侵犯的增多必然带来其他病理风险的增加，尤其是淋巴结转移[15]。因此，对于PTCI患者，评估肿瘤包膜、是否存在腺外侵犯就显得十分重要，这对是否存在中央区淋巴结转移有良好的预测价值。

多因素回归分析结果显示，肿瘤大小是PTCI患者BCLN转移的独立危险因素(P<0.05),进一步行ROC曲线分析肿瘤大小对PTCI的BCLN转移的预测价值，结果显示AUC为0.807,敏感度为90.5%,特异度为65%,Cut-off值为0.65 cm, 提示当肿瘤大小≥0.65 cm时对PTCI患者BCLN转移有较好的预测价值。研究表明[16],PTC肿瘤大小在1 cm及以下时转移率特别低，仅为9.8%,而在大小为1～2 cm的肿瘤时，淋巴结转移率显著升高，为27.0%(P<0.000 1)。一般来说，肿瘤大小并不能说明其肿瘤的侵袭性，但多数研究证实[3,16],随着PTC的增大，其淋巴结转移率和包膜侵犯率也随之上升。所以，我们认为PTCI患者肿瘤大小超过0.65 cm时，应行甲状腺全部切除术+BCLN清扫术，这与CHANG等学者[17,18,19,20]研究一致。但有研究则认为[21],cN0的PTC不必行预防性中央区淋巴结清扫。其中REBECCA等研究表明[22],27.6%的术前检查淋巴结转移阴性患者在术后显微镜下发现阳性淋巴结，经过1年随访，肿瘤未出现明显进展，即认为不必行预防性中央区淋巴结清扫，但此研究术后随访时间短，远期预后并不明朗，并且对于肿瘤位置、大小情况也未进行具体说明，因此，我们对其远期预后存在疑问。

对于PTCI的手术切除范围，存在峡部切除术和甲状腺全部切除术之争，其实质在于保不保留甲状腺腺叶组织，峡部切除术可以避免术中术后并发症，但是其存在较高的复发隐患，甲状腺全部切除术好处在于可以彻底切除病灶并且能充分清扫中央区淋巴结，但是甲状腺全部切除术会带来术中术后并发症增高，包括神经损伤和甲状旁腺损伤的可能。IAIN等[21]学者认为对于局限于峡部的分化良好的小的分化型甲状腺癌可以选择单纯峡部切除术，结果显示：2例患者存在手术切缘肿瘤阳性，2例有甲状腺腺外扩张，此研究术后中高风险所占比例高，但其10年生存率高，且没有发生疾病特异性死亡，这样的近期结果与远期结果的分离现象可能与肿瘤分化性好相关，并不在于做了什么范围的切除。HEE等学者[23]在对70例行甲状腺全切除术、40例行腺叶加峡部切除术和11例行峡部切除术的患者分析结果显示：甲状腺全部切除组1例复发，腺叶+峡部切除组1例复发，作者认为复发与隐匿性癌息息相关，根据其甲状腺全部切除术的最终病理显示，70例接受甲状腺全切除术的患者中，有7例(10%)患者的术后病检中有甲状腺叶隐匿性癌，7例中有1例复发，所以就甲状腺切除术的范围而言，甲状腺峡部切除术可能是治疗峡部PTC的有效手术方式。相反，在 THEODORE等[10]的研究中，收集了2 239例甲状腺全切除术患者，122例(5.45%)的甲状腺结节位于甲状腺峡部。结果表示：PTCI无论大小(>10 mm或<10 mm),与位于甲状腺叶的甲状腺癌相比，其多发病灶和淋巴结转移均显著增加(分别为P=0.019和P=0.001),所以只要峡部甲状腺结节具有恶性特征，就应考虑行甲状腺全切除术，遗憾的是此研究中没有预后随访数据。根据以上两种针对PTCI的手术思路，峡部切除术现阶段尚未广泛推广，病例数据缺乏，需要多中心更广泛的验证其合理性。目前被广泛认同的是甲状腺全部切除术[24,25]。结合本研究结果，PTCI的包膜侵犯率高，多灶性、BCLN转移更常见，所以行甲状腺全部切除术+双侧中央区淋巴结清扫可以彻底清除病灶及转移淋巴结，其带来的并发症可以通过术中神经监测和甲状旁腺识别技术充分避免。

综上所述，PTCI肿瘤大小更小，包膜侵犯率高，多灶性、淋巴结转移更常见，尤其是BCLN,当PTCI肿瘤大小≥0.65 cm时能预测BCLN转移。针对PTCI,我们认为术前更关注于峡部周围组织的评估，为了避免二次手术的风险，术中应常规清扫BCLN。本研究缺陷为单侧腺叶PTC有病例只清扫同侧中央区淋巴结，对侧淋巴结隐匿性转移尚不可知，未来需要进行更合理的分类研究及随访调查。

参考文献:

[6]常靖涛,梁超伟,王崴然,等.cN0峡部甲状腺癌的临床病理特征及治疗研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(15):2938-2943.

[9]王雨豪,胡代星,朱江,等.cN0甲状腺峡部乳头状癌中央区淋巴结转移规律及手术范围的探讨[J].中华内分泌外科杂志,2021,15(4):368-372.

[25]苑东华,张伟辉.峡部甲状腺乳头状癌中央区淋巴结处理的研究进展[J].中国现代普通外科进展,2021,24(6):460-463.

文章来源:王家宝,赵舸,马昕等.峡部甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移临床研究[J].现代肿瘤医学,2024,32(07):1249-1254.