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肠道菌群失调与帕金森病的相关性及中医药干预
摘要：肠道菌群失调与帕金森病(PD)的发生发展密切相关。肠道菌群失调可以通过影响肠上皮细胞屏障、肠道免疫系统、肠道菌群－肠道－脑轴的相互作用等引起胃肠功能障碍，促进多巴胺能神经元变性，影响PD的发生发展。中医药通过调节肠道菌群一定程度上能够改善PD症状，但辨证论治缺乏统一的疗效评定标准，尚未形成规范化、标准化的中医诊疗方案和疗效评价体系，且临床试验设计不够严谨，样本量偏小。故今后需进一步明确PD患者肠道菌群失调的特征，研究肠道菌群在PD理生理机制，了解肠道微生态的重建方法，论证中医药治疗PD的优势，揭示中医药治疗的新靶点及作用机理，提高临床试验设计的标准化，进行大样本、多中心的随机前瞻性研究。
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肠道菌群对人体的生理和营养状况、免疫功能以及新陈代谢调节、微量元素合成等具有一定的影响，与多发性硬化、糖尿病、高血压、冠心病、阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的发生相关。目前，越来越多的数据显示肠道菌群可能与帕金森病(PD)逐年升高的发病率密切相关。因此，对肠道菌群的研究成为了防治PD等疾病的新的切入点。
1、肠道菌群
1.1 肠道菌群的分类和功能
人体内有大量的微生物，其中约95%分布在胃肠道中，此类微生物群落称为肠道菌群。根据肠道菌群不同的作用功能可以将其分为3类，其中共生菌是与人体互利共生的，人体为细菌的生活提供生存场所和营养，而这些细菌则为人体产生有益的物质；条件致病菌在正常条件下不易繁殖，但若在一定条件下任其繁殖就会对机体产生不良影响；而致病菌一旦进入肠道就会大量繁殖，导致各种疾病。肠道菌群对人体的生长发育和能量循环至关重要，可发挥多重作用，包括影响营养素吸收代谢、合成与分解化合物、调节机体免疫系统以及维持肠道屏障等。
1.2 肠道菌群与疾病发生的关系
肠道菌群的构成及数量在正常情况下处于平衡状态，有益细菌数量是有害细菌数量的1000至10000倍，而一旦肠道pH值、精神压力、饮食习惯、抗生素使用等因素破坏这种平衡，就会在一定程度上造成代谢障碍、代谢紊乱，甚至引起其他相关性疾病。因此，肠道菌群失调、有害菌群增多和(或)益生菌减少都会导致营养物质吸收障碍，使有害物质的生成增多，引起炎症反应，破坏正常的肠道细菌屏障，导致疾病的发生发展[1]。
2、肠道菌群对PD的影响
2.1 肠道菌群在PD患者中的特点
与健康人相比，PD患者肠道菌群的构成和数量发生了明显改变，许多实验研究总结了PD患者肠道菌群的特征。Li等[2]研究发现，布鲁氏菌属、粪肠球菌属和乳球菌属在PD患者中显著减少，埃希菌属-志贺菌属、链球菌属、变形杆菌属和肠球菌属显著增加，这种变化可能会使机体产生更多的毒素，如内毒素、神经毒素等，从而加速该病的病理发展。Fravagli等[3]研究发现，PD患者的菌群代谢特点是碳水化合物发酵和丁酸合成能力降低、蛋白质水解发酵和有害氨基酸代谢物增加，这些特点与PD患者的部分症状密切相关。
Petrov等[4]研究发现，PD患者肠道内微生物群的基本特征即多样性减少以及9种基因、15种微生物的显著差异，其中多雷氏菌、普雷沃氏菌、葡萄状拟杆菌、长链多雷氏菌等的含量明显减少，千里光氏菌、卡他杆菌、乳酸杆菌、示波螺旋菌等的含量增加，认为这种微生物模式可通过α-突触核蛋白(α-synuclein,α-Syn)聚集和路易体形成引起局部炎症，导致PD的发生发展。研究表明，PD患者粪便样本中乳酸杆菌的计数量相对较多，普雷沃氏菌、球菌样梭菌的计数量相对较少，而普雷沃氏菌计数量少是导致PD患者粘蛋白合成量下降和肠道通透性增加的重要因素，可能会导致PD的发生发展[5]。
2.2 肠道菌群失调与PD的相关性
目前，对于PD发病机理的临床研究很多，尤其在α-Syn异常凝聚、神经炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋毒性、突变等方面取得了一定进展，但影响该病发生发展的机制尚未明确[6]。PD患者最早出现的症状表现在肠道，肠道微生物群及其代谢产物的组成发生变化。目前认为，胃肠功能障碍可能出现在PD运动症状之前，肠道菌群失调是PD发生的潜在因素。
2.2.1 肠道菌群失调与肠上皮屏障
PD患者肠道菌群的组成结构失衡，较明显的临床特征之一是调控产生短链脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFAs)的细菌种属丰度、计数量减少，另一个特征是条件致病细菌数量增多。SCFAs是作为肠道微生物群重要的新陈代谢产物，可对人体神经系统直接、间接地发挥作用。SCFAs可以有效保持肠道上皮组织的完整性，调节人体胃肠道内的免疫应答反馈，影响胃肠道的生理机制，其大量减少会直接或间接导致人体肠道屏障破坏和通透性增加。Felice等[7]研究发现，PD患者粪便中柔嫩梭菌数量减少，其功能主要是产生SCFAs,而SCFAs数量的减少可能会损害肠道上皮屏障，促进肠道炎症的发展，诱导小胶质细胞激活，启动α-Syn的错误折叠、聚集，引发PD的病理学改变，此亦表明PD患者肠道菌群失调与SCFAs水平的降低具有相关性。李剑兰等[8]研究发现，PD患者粪便中肠道菌群结构的改变会导致产生SCFAs的细菌减少，而SCFAs水平降低可能会损害肠道上皮屏障，从而使肠神经系统易受病原体的侵害，引起炎症发生，导致PD患者胃肠动力异常，加剧病情进展。因此，PD患者胃肠动力功能障碍可能与SCFAs水平明显降低、人体肠道屏障的破坏和通透性增加相关。
2.2.2 肠道菌群失调与免疫诱导
肠道菌群失调可能会导致人体肠道上皮屏障受损和通透性增加，黏膜相关淋巴组织与肠道微生物和细菌毒素接触，产生副作用产物如脂多糖，有可能引发胃肠道炎症和氧化应激，使α-Syn在肠神经系统中积累，导致神经元衰退或死亡。同时，大量来自于人体肠道的脂多糖既可影响肠道内环境的稳定，又可激活各种免疫细胞，产生大量促炎细胞因子，促进血脑屏障的破坏，导致神经炎症和损伤，引起PD发生发展[9]。慢性炎症是导致肠道高通透性和微生物生态失调的重要因素，可引起血脑屏障渗漏，导致中枢神经系统炎症，加速神经元退化和运动缺陷，引发或加重PD的发生[10]。通过一项评估PD患者和健康人结肠炎症的随机对照试验发现，在PD患者结肠活组织检查中测量的促炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)等的转录水平显著增加，且可穿过血脑屏障进入大脑，并激活先天免疫细胞，导致神经炎症[11]。因此，肠道菌群可能通过影响免疫诱导从而影响PD的病理过程。
2.2.3 PD与肠道菌群-肠道-脑轴
Devosra等[12]提出PD肠起源学说，认为PD病变起源于肠道系统，由于某种未知因素如毒素、病毒等，导致肠道功能紊乱，使肠道神经性受损，自下而上传播至中脑黑质及大脑皮质等中枢神经系统，导致PD的发生。有研究发现，PD患者肠道菌群组成的变化既可以作为该病的生物标志物，也可以作为诱发路易体成分α-Syn错误折叠的可能触发因素，引发PD的神经退行性病变[13]。Pan-montojo等[14]将鱼藤酮滴入PD模型小鼠的胃肠部，观察到模型小鼠大脑中存在病理性α-Syn内含物。另有研究发现，注射米诺环素(直接改变肠道菌群组成成分的一种广谱抗生素)至PD小鼠腹腔中可以显著改善小鼠中脑黑质炎症，使黑质中存活的多巴胺神经元数量增加，说明抗元素可以使肠道菌群多样性发生改变，影响炎症诱导的PD模型小鼠，间接表明PD患者中存在肠道菌群-肠-脑轴通信[15]。
3、PD肠道菌群失调的现代医学干预
3.1 益生菌
Generoso等[16]在临床试验中发现，规律使用益生菌治疗PD与使用安慰剂相比，可降低评定量表得分，降低高敏C反应蛋白含量，抑制氧化损伤，增加酶防御。有研究证明，口服益生菌对PD小鼠具有神经保护作用。益生菌可抑制多巴胺能神经元的变性，可能机制与抑制神经胶质细胞激活、提高脑神经营养因子和胶质源性神经营养因子水平有关[17]。综上，益生菌可一定程度上改善PD患者部分症状，但具有局限性，在其种类、组成以及数量方面仍需开展大量的临床研究和实验研究。
3.2 粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT)
薛刘军等[18]研究发现，在经FMT治疗1月后，PD患者便秘、心境障碍、眠差等非运动症状有明显的改善，治疗2月后，震颤及运动迟缓等运动症状也有了明显的改善，提示FMT可有效治疗PD。另有研究发现，FMT能够抑制胃肠道炎症，抑制小胶质细胞激活和由其介导的神经性炎症，促使SCFAs恢复正常水平，从而改善PD患者的症状[19]。张敏娜等[20]对15例经FMT治疗的PD患者进行研究，结果表明患者的运动症状和非运动症状均得到了缓解，且其移植途径可能会影响PD的治疗效果。综上，FMT能够改善PD患者的症状，但在其有效性、安全性、操作方法和细节、治疗机制等方面仍需大量的临床研究进行验证。
4、PD肠道菌群失调的中医药干预
4.1 中药对PD肠道菌群失调的干预作用
唐莉莉[21]研究发现，经中药复方温肾养肝方治疗后，PD患者肠道的乳酸乳球菌、毛螺菌科、普雷沃氏菌丰度较前明显上升，绿弯菌门丰度较前下降，其作用可能与调控人体肠道菌群有关。中药复方治疗PD以胃肠道为靶点调控肠道菌群，以减轻PD患者非运动症状，尤其是胃肠道症状。研究发现，经化风丹治疗后，PD患者肠道内乳杆菌科增加，肠杆菌科减少，且化风丹可减少多巴胺神经元损失，抑制小胶质细胞激活，改善PD患者症状[22]。王晓丽等[23]研究发现，经镇肝熄风汤灌胃后，PD肝阳上亢证大鼠中脑组织GCLc基因表达上调，使脑内产生还原型谷胱甘肽的能力增强，减轻脑内氧化应激损伤，保护黑质神经元损伤，发挥抗PD的作用。张天清[24]研究发现，PD组较正常对照组在柔膜菌门、柔膜菌纲、球菌科、乳杆菌科、伯克氏菌科菌群上有较大差异，这些差异可能与PD的发生有关，而升清降浊方可改善PD患者的部分症状，其作用可能与调节肠道菌群多样性存在相关性。
4.2 针刺对PD肠道菌群失调的干预作用
王照钦等[25]研究发现，针刺能显著调节PD模型小鼠肠道菌群的丰度和多样性，上调拟杆菌、普氏菌以及粪杆菌等具有抗炎、保护肠神经作用的菌群，下调艾克曼菌等能破坏人体肠道屏障的菌群，因此针刺可能通过调节PD模型小鼠肠道菌群而发挥神经保护作用。李中正[26]研究发现，电针对PD模型小鼠肠道菌群多样性异常变化的恢复具有促进作用，可能是通过调节肠道菌群多样性缓解PD小鼠的运动功能障碍，也初步证实了肠道菌群多样性和PD的发生发展密切相关。赵颖倩[27]研究发现，早期针刺干预MPTP诱导的PD模型小鼠能够有效改变小鼠的部分非运动症状以及运动症状，机制可能是调控肠道菌群、降低胃肠道炎症因子的表达以及胶质纤维酸性蛋白、酪氨酸羟化酶的表达。王顺等[28]研究发现，调神畅情针法能丰富PD大鼠肠道菌群种类，增强肠道菌群活性，改善患者部分症状。Han[29]研究发现，电针能够减少PD模型小鼠中脑黑质多巴胺能神经元的丢失，改善PD小鼠的部分行为缺陷，可能是通过调节肠道微生物群和抑制炎症实现的。
综上，中医药能够改善PD患者的症状，但辨证论治缺乏统一的疗效评定标准，尚未形成规范化、标准化的中医诊疗方案和疗效评价体系，且存在临床试验设计尚不够严谨、样本量偏小的缺点。
5、总结与展望
肠道菌群失调与PD的发生发展密切相关。肠道菌群失调可以通过影响肠上皮组织屏障、肠道内自身免疫系统、肠道菌群-肠道-脑轴的相互作用等引起胃肠功能的障碍，促进多巴胺能神经元变性，影响PD的发生发展。因此，加强对肠道菌群研究是有效预防和诊疗PD的关键。现代医学通过增加肠道益生菌数量、恢复肠道菌群正常组成、重建肠道微生态，对改善PD的非运动症状及运动症状均有一定作用。中医药通过调节肠道菌群一定程度上能够改善PD症状，但现有研究均存在研究样本量偏小、大样本的临床观察和远期疗效观察较少的缺点。
因此，未来可进一步探索PD患者肠道菌群失调的特征，以便早期检测和诊断，做到早发现、早处理；研究肠道菌群在PD中的病理生理机制，探讨如何通过改善肠道菌群延缓或预防PD的进展[30];研究肠道微生态的重建方法，有效发挥中西医结合诊疗的优势；论证中医药治疗PD的优势，同时探索中医药治疗的新靶点，揭示中医药治疗的独特机理，以达到延缓PD发生发展的目的[31]。最后，提高临床设计的标准化，进行大样本、多中心的随机前瞻性试验研究，为最终的临床疗效提供科学依据[32]。
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文章来源：李聪聪,赵允南,孙灵芝.肠道菌群失调与帕金森病的相关性及中医药干预[J].中医学报,2021,36(12):2580-2584.
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