特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明、进行性加重的间质性肺部疾病，主要表现为干咳、呼吸困难，尤以活动后症状加重[1]。目前IPF的研究和治疗方向集中于抗纤维化、延长患者生存时间、延缓肺功能下降及改善呼吸困难方面，对于咳嗽的关注度和重视程度较低，但实际临床中大约80%的IPF患者伴有咳嗽[2]且严重影响患者的生活质量[3,4,5]，同时咳嗽也是疾病进展的独立预测因子[6]。

目前多将IPF归属于中医学“肺痹”“肺痿”等范畴，其中医病因病机错综复杂，在此基础上发生的剧烈咳嗽治疗也更为棘手，属于“顽固性咳嗽”“难治性咳嗽”范畴。研究发现，IPF相关咳嗽可能与肺结构变形、咳嗽敏感性增加、神经营养因子表达增加等多种机制有关[7]。中医药治疗慢性、顽固性咳嗽具有一定的经验与特色，但能否用于IPF相关咳嗽的治疗尚缺少深入研究。本文拟根据中医诊治IPF及咳嗽的理论与方法，结合临床实践及现代研究成果，对IPF相关咳嗽的中医病因病机及治法进行探讨，以期为IPF相关咳嗽的临床治疗提供思路。

1、IPF相关咳嗽中医病因病机

1.1 脏腑虚损为IPF的发病基础

陈士铎《辨证录》载：“肺痹之成于气虚，尽人而不知也”，认为肺痹始于气虚。有研究[8]发现IPF主要涉及肺、脾、肾三脏，病程长、病变迁延不愈，久病咳喘首先耗伤肺气，症状表现为咳嗽无力、气短而喘、动则加重、自汗等，正如《证治准绳·喘》所言：“肺虚则少气而喘”。肺金为脾土之子、肾水之母，肺气耗损，日久累及脾肾，脾肾进一步虚损，因此“虚”贯穿IPF发生、发展始终，初病已虚，久病更虚，疾病初期“因虚致病、因虚致实、因虚致瘀”，随病情进展最终演变为“由实致虚、虚实夹杂”[9,10]。

IPF多发生于40岁以上人群，研究显示该病患者被诊断时的中位年龄超过65岁[11]，从中医学角度，IPF的发病年龄亦体现了肺、脾、肾虚损在发病中的作用[12]。《灵枢·天年》论述：“四十岁，五脏六腑十二经脉皆大盛以平定，腠理始踈，荣华颓落，发颇斑白，平盛不摇，故好坐”；《素问·五脏生成篇》记载：“肺之合皮也，其荣毛也”，提示人到四十岁，腠理开始疏松、荣华颓落，而这些变化反映了肺气的亏虚，肺气亏虚，肺气所宣发的卫气则不能很好地“温分肉、充皮肤、肥腠理”。人之盛衰皆源于肾，人至中年，肾气开始由盛转衰，之后随着年龄的增长，肾气渐衰、肾精不足，这是生命活动的基本规律。肾为生气之根，元气主要由肾藏的先天之精所化生，是人体之气的根本。而元气的充沛同样有赖于脾胃之气的健旺，脾胃之气的强弱可影响元气的盛衰[13]，正如李杲《脾胃论·脾胃虚实传变论》所载：“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气；若胃气之本弱，饮食自倍，则脾胃之气既伤，而元气亦不能充，而诸病之所由生也”。

1.2 脏腑虚损在IPF相关咳嗽中的作用

IPF相关咳嗽多有活动后加重的特点，与气虚密切相关，我们认为其中以肺肾气虚最为关键。《类证治裁·喘证》云：“肺为气之主，肾为气之根，肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和”，说明肺主气、司呼吸的功能正常，肾主纳气的功能正常，方能呼吸平和，不咳不喘。IPF患者多咳嗽时间长，久治不愈，《诸病源候论·咳嗽病诸候》论述：“久咳嗽上气者，是肺气虚极，气邪停滞，故其病积月累年”，提示无论何种久咳嗽，均与肺气亏虚有关。此外，IPF患者咳嗽常兼有喘息、气短，咳喘并作，虽然肺气虚、气失所主即可致喘息、气短，但IPF病程长，病久多累及肾，“肾气亏虚，下元不固，载纳失职，气不归寇，致气升上逆……上逆于肺致咳喘也”（《仁斋直指方》），提示肾气亏虚、失于摄纳，则影响肺之肃降，肺气上逆而引发咳嗽，肾脏不能纳气以归元，则呼吸表浅、气短而喘。

另外，脾气亏虚在IPF相关咳嗽中的作用亦不可忽视。《灵枢·经脉》记载：“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，还循胃口，上膈属肺。”何梦瑶《医碥》记载：“饮食入胃，脾为运行其精英之气，虽曰周布诸脏，实先上输于肺，肺气先受其益，是为脾土生肺金。”肺脾二脏生理相系、功能相依，脾土为肺金之母。《症因脉治》描述脾经咳嗽之症为“神衰嗜卧，面色痿黄，腹胀黄肿重不可以动，动则咳剧”。临床中发现，部分IPF患者以咳嗽为主诉就诊时，面色苍白无华、疲倦乏力、食少、大便不成形甚则溏泄，察其舌脉，见舌色偏于淡白、脉缓或细，可知此时患者已出现脾气亏虚之证。脾气亏虚，脾土不能生肺金，则肺气亏虚，宣降不能，发为咳嗽；患者久病咳嗽，肺气首先受损，子病及母，则为脾虚、脾损，而脾气亏虚不能生肺金，将再次影响及肺，如此周而复始，恶性循环，咳嗽经久不愈。因此，在IPF相关咳嗽中脾气亏虚常存，临床辨证治疗时需尤为关注，同时要加强脾胃之气的管理。

肺、脾、肾虚损作为IPF相关咳嗽的内在基础因素，除可直接影响肺之宣降功能而导致咳嗽外，还可内生痰、瘀，导致肺失宣降，进而引起卫外失司，使得机体易为外邪侵犯，间接引发咳嗽，正所谓“邪之所在，皆为不足”（《灵枢·口问》）。

1.3 痰、瘀、外邪是IPF相关咳嗽的致病因素

IPF相关咳嗽虽表现为干咳、少痰，但“痰”在其中的作用却不容忽视。本虚是IPF的疾病特点，清代吴澄《不居集》中有“虚损之人，未有无痰者”之说，痰饮既生，痰随气升，郁满上焦，肺失宣降，则见反复咳喘、咯痰、胸闷气急[14]。文献报道[15,16]显示，携带次要等位基因的IPF患者MUC5B表达上调，可能影响气道黏液分泌或清除，导致咳嗽的发生。中医学认为气道黏液属于“津”的范畴，而气道黏液高分泌属于“痰”的范畴[17]。气道黏液分泌或清除过程障碍，会伴随着中医学“痰”的产生，继而引发咳嗽、咯痰。

瘀血也是咳嗽的致病因素。清代唐容川《血证论》言：“盖人身气道不可有塞滞，内有瘀血，则阻碍气道，不得升降，是以壅而为咳”，明确了瘀血致咳的病机。临床可见IPF患者病程后期多伴有明显的紫绀、低氧血症，提示血瘀证在本病及IPF相关咳嗽发病中的作用。

IPF患者肺、脾、肾三脏虚损，极易感受风、寒之邪，发为咳嗽。《河间六书·咳嗽论》载：“寒、暑、燥、湿、风、火六气，皆令人咳”，《医学心悟》言：“咳嗽之因，属风寒者十居其九”，说明六淫外邪中“风”“寒”与咳嗽的关系最为密切，风邪与寒邪，或可单独致咳，或可相兼致咳。外邪致咳的机理可能与咳嗽反射敏感性有关。咳嗽反射敏感性是指机体在接受外界化学、机械或温热刺激时表现出来的咳嗽难易程度[18]。研究[19,20]发现，IPF患者存在咳嗽敏感性增加，说话及刺激后易发生咳嗽。

实验研究[21,22]表明，肺纤维化咳嗽豚鼠模型对吸入辣椒素的敏感性比对照动物高，且豚鼠肺组织、颈神经节和结状神经节中瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1）和瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1）蛋白表达显著上调；另有实验[23]显示，暴露于寒冷环境中会加重慢性咳嗽豚鼠吸入肉桂醛的咳嗽高反应性，且这种反应可能与皮肤中冷感TRPA1信号通路的激活有关，这也符合中医学“形寒伤肺致咳”的认识。我们前期研究也发现，温润止咳中药具有减少咳嗽变异性哮喘豚鼠肺组织TRPA1蛋白表达的趋势[24]。此外，以祛风宣肺方干预咳嗽敏感性增高的豚鼠，结果除神经源性炎症改善外，豚鼠肺组织中TRPV1蛋白基因表达也降低，提示TRPV1与风咳具有相关性[25,26]。

2、IPF相关咳嗽的中医治疗方法

2.1 补肾益精法

临床主张以“虚嗽”论治IPF相关咳嗽，肺、脾、肾虚损是IPF相关咳嗽发病之本，其中尤以肺肾气虚最为关键，故补益肺肾是重要治法，而补益肾精则为重中之重。肾藏精，精化气，气分阴阳，无论肾之阴虚阳虚，补益之时均需补养肾之阴精[27]。熟地黄素有填精益髓之功，在IPF及IPF相关咳嗽的治疗中常被用来填精、补虚[28]。《本经逢原》认为熟地黄“假火力蒸晒，转苦为甘，为阴中之阳，故能补肾中元气”；《珍珠囊》记载熟地黄可“大补血虚不足，通血脉，益气力”。山茱萸常与熟地黄共用以补益肾精，且山茱萸酸涩微温，是防止元气虚脱之要药。《医学衷中参西录》载山茱萸“大能收敛元气，振作精神，固涩滑脱”，又能“收涩之中兼具条畅之性，故又通利九窍，流通血脉”，可知熟地黄、山茱萸配伍兼具通血脉之功，还可针对IPF之瘀血内停。

金水六君煎（《景岳全书》）是治疗虚喘、虚嗽的重要方剂，方中熟地黄大补肾精、激发肾中元气，当归“主咳逆上气”（《神农本草经》）而有血和气降之意，甘草调和诸药并能补气，三药组成治疗内伤久咳、精血不足的贞元饮[29,30]；合以二陈汤主治“肺肾虚寒，水泛为痰，或年迈阴虚，血气不足，外受风寒，咳嗽呕恶，多痰喘急”，在IPF相关咳嗽中，针对肺、肾、脾亏虚且内生痰浊较重者尤为适宜。

2.2 调补肺脾、斡旋中焦气机法

补益肾精，使肾主纳气功能恢复，功专在下，而IPF相关咳嗽的治疗中还需重视肺脾的调补及中焦气机的通畅运行。《类经》言：“上气虚者，升而举之；下气虚者，纳而归之；中气虚者，温而补之，是皆掣引之义也。”黄芪入肺脾二经，入肺可大补肺气，入脾则培补中焦脾土以生肺金，如《本草求真》论其“入肺补气，入表实卫，为补气诸药之最”；且黄芪具有升气之功，如《医学衷中参西录》描述其“能补气，兼能升气，善治胸中大气（即宗气）下陷”，《景岳全书》记载黄芪“生者微凉，可治痈疽；蜜炙性温，能补虚损”，因此治疗IPF相关咳嗽常用炙黄芪以择其补虚之功。对于脏腑虚损严重者，可加用人参，如此则黄芪补气并扶阳、走而不守，人参补气并养阴、守而不走，两者配伍一走一守、阴阳兼顾，可大补内外表里气虚[31]。

《四圣心源》曰：“中焦者，气血生化之源头，周流轮旋之关键，阴阳升降之枢纽，谓之土也。”脾胃居于中焦，是全身气机升降之枢纽，脾升胃降，肺宣发肃降之功方能正常有序进行[32]，因此，斡旋中焦气机是调节肺气宣降的关键环节。半夏泻心汤辛开苦降、调节脾胃升降、甘温扶正和脾胃，是斡旋中焦气机的优选之剂。治疗IPF相关咳嗽，可在补肾纳气、活血通络的基础上，取半夏泻心汤中半夏、干姜、黄芩、黄连四味辛开苦降、调畅中焦气机以恢复肺气宣发肃降功能[33]。临床若见IPF患者咳嗽伴纳差、心下痞、反酸、肠鸣、便溏等症，则可选择半夏泻心汤加减治疗。具体应用时半夏泻心汤方中人参可易为党参，以补中益气、和脾胃并兼顾肺虚，必要时配伍茯苓、枳壳等补脾醒脾益气之品，培土以生金，正如《医学心悟》所言：“久咳不已，当补脾以生金，土旺金生，则肺气不虚而肝气不亢，咳嗽自愈”。

2.3 宣肺降气、敛肺止咳法

无论外感咳嗽还是内伤咳嗽，其病因总归于肺之宣发肃降失常，故治疗时助肺宣降至关重要[34]。临床实践发现，以金沸草散与止嗽散合方治疗亚急性及慢性咳嗽常可收较好疗效[35]，而治疗IPF相关咳嗽时在补虚扶正的基础上联用金沸草散与止嗽散亦可收到良效。金沸草散、止嗽散皆是现代临床常用的止咳方，如江尔逊临证治疗咳嗽，无论新久表里寒热虚实都擅用金沸草散化裁，并强调了旋覆花、芍药、甘草不可替代的作用，认为旋覆花味辛能宣散肺气达于皮毛，味咸能入肾纳气以归根，且可肃肺降胃、豁痰蠲饮，一药即可行宣肺降气之功[36]。临床治疗IPF相关咳嗽时，常以金沸草散方中旋覆花、炙麻黄宣肺降气止咳，半夏降气化痰止咳，多将赤芍易为白芍，以联合甘草敛肺气、滋肺阴，但针对舌有瘀斑、瘀点、口唇紫暗等瘀血表现较重者，则赤芍不变，同时还可加入桃仁等活血化瘀并“止咳逆上气”（《名医别录》）。止嗽散可治“诸般咳嗽”（《医学心悟》），在治疗IPF相关咳嗽时，常取方中紫菀、蜜百部、白前、桔梗，择其宣肺降气之功，并加入苦杏仁、紫苏叶、蝉蜕、枇杷叶，以增强降肺止咳作用并改善咽痒症状。《医学心悟》描述止嗽散“温润和平，不寒不热，既无攻击过当之虞，大有启门驱贼之势。是以客邪易散，肺气安宁”，故以止嗽散合金沸草散，除可发挥宣肺降气的作用外，还具有驱散表邪之功，具体针对IPF相关咳嗽伴有风寒邪气犯肺者，除保留方中荆芥外，还可酌加防风等品以加强温肺散寒之力。

IPF相关咳嗽患者本就肺气不足，而久咳耗伤肺气，肺虚更甚，肺气上壅而不能归于肾元，可导致肺气失于敛降，肺气上冲而咳嗽更重，这种因虚而肺气不降者，单用苦降肺气之品并不能奏效，故而治疗时除常规补虚外，收敛肺气之耗散、使肺气下纳于肾亦同等重要[37]。临床在IPF相关咳嗽的治疗中，适当配伍敛肺止咳中药如五味子、白芍，既可收敛肺气之耗散，还可防辛散太过、耗气伤阴，如《本草经疏》记载：“五味子主益气者，肺主诸气，酸能收，正入肺补肺，故益气也。其主咳逆上气者，气虚则上壅而不归元，酸以收之，摄气归元，则咳逆上气自除矣”；《注解伤寒论》记载：“肺欲收，急食酸以收之。芍药、五味子之酸，以收逆气而安肺”。

3、小结

咳嗽是IPF的主要症状之一，严重影响患者的生活质量，并与IPF疾病进展密切相关。依据中医诊治IPF及咳嗽的理论与方法，结合临床实践及现代研究成果，提出脏腑虚损是该病的内在基础，一方面可直接影响肺之宣降功能，发为咳嗽；另一方面可内生痰瘀或易为外邪侵犯，导致肺失宣降，间接促进咳嗽的发生。基于此，我们认为以“虚嗽”论治IPF相关咳嗽可取得一定疗效，具体方法包括补益肾精、纳气固本止咳，调补肺脾、斡旋中焦气机，宣肺降气、敛肺止咳，总以宣降肺气、纳气归元为大法。通过深入探讨IPF相关咳嗽的中医治则与治法，以期为临床疗效的提高与相关机理的研究提供思路与参考。

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文章来源：范艺龄,袁沙沙,宗慧琪,章金曦,苗青.特发性肺纤维化相关咳嗽的中医治疗策略[J].中医杂志,2022,63(01):21-25.