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基于古今医案云平台探究青光眼视神经保护用药规律

2024-01-04 97 上传者：管理员

摘要：目的:应用古今医案云平台软件(V2.3.5)分析青光眼视神经保护用药规律。方法:检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)中已公开发表的青光眼相关研究文献。提取数据并建立处方数据库，采用古今医案云平台软件(V2.3.5)分析数据。结果:(1)一般情况：最终纳入文献70篇，包含方剂70个，涉及中药134味、中医证候15个。四气以平性药最多(24.78%),五味以甘味药最多(59.09%),归经以肝经用药最多(59.21%)。(2)使用频次：频次≥20次的中药中排名前5味的分别为茯苓、当归、川芎、白术和柴胡。(3)中医证候：排在前5位的分别为肝肾阴虚证、肝郁气滞证、气虚血瘀证、肝肾亏虚证、气阴两虚证。(4)中药配伍关联分析：相关度排在前5位的分别为当归-茯苓、川芎-当归、白术-茯苓、白术-当归、柴胡-茯苓。(5)聚类分析：药对与方剂共5类，其功效分别为补血活血、疏肝利水、补气、补益肝肾、活血利水。(6)复杂网络分析：核心处方为丹栀逍遥散加减。结论:临床对于青光眼辨证施方应疏肝与活血利水并重，用药当以主入肝经的性平味甘类中药为佳，临证中应活用核心药物，注重组方君臣佐使配伍，达到保护视神经的目的。

关键词：
数据挖掘
组方规律
视神经保护
降眼压
青光眼
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青光眼是一组慢性进行性的视神经疾病，其特点是视网膜神经节细胞(Retinal ganglion cells, RGCs)不可逆损害、视野损伤和病理性高眼压[1]。青光眼已成为我国位居第四的致盲眼病，据估计40岁以上人群中青光眼患病率已达0.67%[2]。青光眼的发病因素繁杂，除眼压升高、遗传、近视、年龄、血管等危险因素外，视网膜神经节细胞的损害还与自噬、氧化应激、病理性谷氨酸水平、免疫反应及细胞因子等机制相关[3]。目前，青光眼治疗指南中，降眼压是能延缓青光眼疾病进展的核心治疗措施。但在高眼压状态下，RGCs不可逆的损伤，导致眼压稳定后仍有视觉功能损害，因此青光眼视神经保护与再生的基础与临床研究备受关注。目前，相关研究均取得了一定进展，但仍无法应用于临床或难以取得令人满意的疗效：干细胞移植等细胞治疗仍处于动物研究阶段[4],利用病毒载体以纠正缺陷基因的基因疗法尚不成熟[5],全身神经生长因子由于给药的不良反应，以及血-脑屏障渗透性差而疗效不佳[6]。现代药理学研究发现，诸多中药的有效提取物和中药复方均具有视神经保护作用，故中医药治疗青光眼视神经损害优势独特[7,8]。本研究通过检索中西医治疗青光眼的研究文献，借助古今医案云平台，探究临床中青光眼视神经保护的核心用药及其配伍规律，以期为青光眼视神经保护临床用药和治疗提供参考。

1、资料与方法

1.1 文献检索

检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、维普数据库(VIP)中中西医治疗青光眼的研究文献。检索词包括“青光眼”“五风内障”“中医治疗”“中医药治疗”“中药”“辨证论治”“处方”,检索时限均为2000年1月1日-2022年7月20日，并结合文章的参考文献进一步追踪文献。

1.2 纳入标准

①符合原发性开角型青光眼或青光眼性视神经萎缩的中西医诊断标准或青光眼术后；②研究类型为临床随机对照研究、假随机研究和病案分析；③研究中有明确的证候分型，且有包括药物名称和剂量的中医药处方；④以中药治疗为主，且疗效明确，或中药与西药结合疗效优于单纯西药治疗；⑤随症加减的复方，仅保留基础方，重复发表或使用同一方的文献，仅保留一篇。

1.3 排除标准

①综述、动物实验类文献；②西医诊断研究主题为原发性开角型青光眼或青光眼性视神经萎缩，但治疗方法非中药口服汤剂；③重复收录及发表在不同数据库及期刊的文献；④研究主题为青光眼，但治疗方法非中药口服汤剂；⑤中医药处方涉及少数民族医药。

1.4 数据提取

采用Microsoft Excel 2019进行数据汇总并构建数据库。由两人分别进行文献筛选和数据信息汇总，提取信息包括题目、发表期刊及时间、研究类型、观察指标、证候、治法、中药处方，由第三人对数据一致性进行审核，如遇不一致处进行讨论解决。

1.5 中药、证候规范

中药参考2020 年版《中华人民共和国药典》整理后，与证候共同采用古今医案云平台软件(V2.3.5)中的数据标准化系统进行标准化处理。

1.6 数据分析

采用古今医案云平台软件(V2.3.5)中数据挖掘模块对数据进行分析，如统计、关联分析、聚类分析及复杂网络分析等，通过频次分析得出核心药物。设置置信度与支持度，通过关联分析得出核心药对，将统计得出的高频中药作为变量进行聚类分析，探索出配伍关系密切的药物聚类方，通过复杂网络分析发现核心处方。

2、结果

2.1 文献检索结果

初步检索得到相关文献1 228篇，经过剔重、全文阅读后筛选，最终纳入文献70篇，发表时间为2000-2022年。文献筛选流程见图1。

图1 青光眼视神经保护文献筛选流程

2.2 一般情况

共纳入70篇文献，包含方剂70个，涉及中药134 味、中医证候15个。四气以平性药最多(24.78%),其次为温性药(24.27%)、微寒性药(21.73%)、寒性药(16.14%);五味以甘味药最多(59.09%),其次为苦味药(37.48%)、辛(34.82%)、淡(9.4%)、酸(6.99%);归经以肝经用药最多(59.21%),其次为脾经(39.39%)、肺经(35.32%)、肾经(34.82%)、心经(33.04%)(见图2)。

图2 青光眼视神经保护的中药性味归经

2.3 中药使用频次

134味中药的累计频次为787次。其中，使用频次≥20次的中药(高频中药)有11味，排名前5味的分别为茯苓、当归、川芎、白术和柴胡(见表1)。其中，茯苓使用频次最多的剂量为15 mg(见图3)。

表1 青光眼视神经保护的高频中药使用频次及剂量分布

图3 茯苓用药剂量分布

2.4 中医证候

70个方剂共涉及中医证候 15个，出现频次排在前5位的分别肝肾阴虚证、肝郁气滞证、气虚血瘀证、肝肾亏虚证、气阴两虚证(见表2)。

2.5 中药配伍关联分析

对高频中药进行关联分析，设置置信度≥0.7,支持度≥0.2,全部药物组合的提升度均>1,说明这些药物组合在统计学上均有意义，最终得到关联规则数据11条，排在前5位的分别为当归-茯苓、川芎-当归、白术-茯苓、白术-当归、柴胡-茯苓(见表3)。

表2 青光眼中医证候分布

表3 青光眼视神经保护中药关联分析

2.6 聚类分析

筛选使用频次居前15位的中药进行聚类分析，距离类型选欧式距离，聚类方法选最长距离，以距离≥5.5为界，共得到5类。第1类：当归、川芎；第2类：茯苓、甘草、白术、柴胡；第3类：黄芪；第4类：枸杞子、熟地黄；第5类：白芍、牡丹皮、菊花、车前子、丹参、泽泻(见图4)。

图4 青光眼视神经保护药物聚类分析

2.7 复杂网络分析

采用古今医案云平台(V2.3.5)中复杂网络分析模块，分析70个青光眼视神经保护处方的中药-中药关系，设置边权重为16,生成中药-中药网络关系图。其核心处方药物组成为茯苓、当归、柴胡、白术、川芎、甘草、牡丹皮、白芍、泽泻、车前子(见图5)。

图5 青光眼视神经保护的中药复杂网络分析

3、讨论

原发性开角型青光眼属中医学“青风内障”范畴，其多因肝郁气滞、气郁化火，或脾湿生痰、痰郁化火，或肝肾阴虚、阴不制阳等致气血不和、玄府闭塞、神水瘀滞而发病。青光眼后期引起视神经萎缩则归属“青盲”范畴，《诸病源候论·目病诸侯》曰：“青盲者，谓眼本无异，瞳子黑白分明，直不见物耳。”本研究主要涉及原发性开角型青光眼、青光眼性视神经萎缩及青光眼术后眼压稳定期，以探究青光眼视神经保护的用药规律。

本研究的药物性味归经分析结果显示，药物之四气以平性、温性药居多，五味以甘味、苦味为主，多入肝经。平性药，药性平和、作用缓和、适用广泛，故在治疗青光眼性视神经萎缩时被广泛应用。甘味药能补、能和、能缓，补益气血，调和阴阳，且能养肝血、缓肝急，由于青光眼性视神经萎缩者，其病程长，久病多虚，穷必及肾，故以甘温药物补益肝肾，调和阴阳。此外，使用苦味药能燥能坚，苦甘相配化阴气，使燥不伤阴，顾护脾胃。眼与肝关系密切，《灵枢经·脉度》言：“肝气通于目，肝和则目能辨五色矣”,十二经脉中唯有足厥阴肝经上连目系，目受血而能视，因此本研究中入肝经的药物居多；《医医病书》说：“药之有引经，如人之不识路径者用向导也”,故主入肝经的药物可载药直达病所，以达事半功倍之效。

本研究用药频次分析结果显示，药物主要以益气健脾、利水渗湿、活血化瘀及补益肝肾之药为主，排在前6位的药物分别为茯苓、当归、川芎、白术、柴胡、枸杞子。茯苓具有利水渗湿、健脾安神的功效，现代药理研究表明，茯苓所含茯苓多糖具有较强的抗氧化性[9]9],可通过抑制氧化应激反应，减少RGCs的损害。川芎能活血行气、祛风止痛，其主要成分川芎嗪有改善微循环、抗炎、抗氧化和抑制细胞凋亡的作用，可以通过改变RGC-5细胞内抗氧化酶的表达，发挥对氧化损伤的RGCs的保护作用[10]10]。白术益气健脾利水，既可用于治疗青光眼中后期气虚状态，又可利水以解神水之瘀滞。柴胡具有疏肝解郁、升举阳气的功效，现代药理研究表明，槲皮素、山柰酚均为柴胡的有效活性化合物[11]11],其中，槲皮素可通过改善自噬、抑制氧化应激、降低病理性谷氨酸水平高等机制保护RGCs[12,13,14]12-14]。枸杞补肾益精、养肝明目，其主要活性成分枸杞多糖可减少谷氨酸/β淀粉样蛋白引起的神经元凋亡，具有抗氧化、稳定血眼屏障和调节神经免疫的作用[15]15]。

本研究的中药关联分析结果显示，药物关联多为当归、茯苓、川芎、白术、柴胡之间的配伍，支持度前5位的药对为当归-茯苓、川芎-当归、白术-茯苓、白术-当归、柴胡-茯苓，主要为活血药和利水药配伍。《金匮要略·水气病》明确提出“血不利则为水”,唐容川在《血证论》中进一步提出：“水病累血，故治水即是治血。”彭清华教授总结青光眼发生发展均以脉络瘀滞、玄府闭塞、神水瘀积为病机，血瘀于内、神水瘀积为病理关键，从而提出活血利水法为治疗青光眼的基本中医治法[16]16]。活血药与利水药配伍，既可加快血液循环，增加眼的血供，又可加速房水循环，以维持房水生成与排出平衡。因此，活血利水法实为青光眼的重要治法。

本研究的聚类分析结果显示，第1类：当归、川芎。当归以养血为主，川芎以行气活血为要，两者气血兼顾，相须为用，可达补血不滞血，行血不伤血之功，为本研究中的高频药对。第2类：茯苓、甘草、白术、柴胡；第3类：黄芪。第2、3类药物组合，可视为补中益气汤加减。黄芪、甘草、白术均有益气健脾之功，茯苓健脾利水，柴胡疏肝解郁、升举阳气，这五味药有“实脾以补肝”之意。临床应用中，支楠教授在继承孔伯华“脾胃有病必属于肝，肝病则必属于脾胃”的思想后，更强调了脾与肝相合而治的重要性[17]17]。第4类：枸杞子、熟地黄，二者皆归肝肾之经，为补益肝肾的要药。青光眼性视神经萎缩患者，其病程长，久病多虚，穷必及肾，且该病与肝关系密切，肝肾同源，故补益肝肾实属必要。第5类：白芍、牡丹皮、菊花、车前子、丹参、泽泻。该类药物与前4类药物合用，能增强活血利水、清肝明目之功。

本研究的复杂网络分析结果显示，核心处方为丹栀逍遥散加减，其常用加减为：去丹栀逍遥散中之栀子，加川芎、泽泻、车前子，既可养肝经之血，又增疏肝行气、活血利水之功。孙河教授提出青光眼性视神经萎缩的病机与肝的疏泄密切相关，并强调了疏肝对于青光眼视神经保护的重要性[18]18]。目前，临床研究表明，丹栀逍遥散加减可改善青光眼患者的视功能，对于青光眼的视神经具有保护作用[19,20]19-20]。此外，青光眼属身心疾病，故临床中须重视患者心理障碍对病情的影响。研究表明，逍遥散可通过改善大脑情绪认知的加工处理来缓解青光眼患者的情绪障碍[21]21]。因此，本研究中的核心处方还可通过对青光眼患者心理障碍的调理，进一步改善患者的视觉功能，保护视神经。

本研究运用Microsoft Excel 2019构建数据库，基于古今医案云平台对青光眼视神经保护的用药经验规律进行了数据挖掘。本研究结果提示，青光眼的辨证施方应疏肝与活血利水并重，用药当以主入肝经的性平、味甘类中药为佳，临证中宜注重君臣佐使配伍，从而达到保护青光眼视神经的目的。由于青光眼病因病机较为复杂，本研究受所收集病历数量及质量的限制，可能会对本研究证候及药物频次造成一定影响，后续将对研究方案进一步优化，使研究成果更具实用性。

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