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基于P/E2水平分析不同剂量HMG方案与妊娠结局的关系

2024-09-14 141 上传者：管理员

摘要：目的探讨不同剂量绝经期促性腺激素（HMG）方案对不孕症中发生卵巢慢反应的患者妊娠结局的影响。方法选取2019年1月至2022年12月广西壮族自治区生殖医院收治的268例不孕症中发生卵巢慢反应的患者进行研究，对患者及时添加HMG，最后依据患者使用外源性促性腺激素（Gn）的最高剂量分为A（最高剂量225单位）、B（最高剂量300单位）、C（最高剂量375单位）、D（最高剂量450单位）四组。分析各组患者的年龄、方案类型、不孕年限、不孕类别、体质量指数（BMI）、抗苗勒激素（AMH）、基础窦卵泡数；启动Gn量、启动日促卵泡生成素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）,Gn使用时间、Gn使用总量、HCG日的LH、E2、孕酮及P/E2水平，HCG日的内膜厚度和形态；获卵数、MII卵率、D3优胚率、可利用囊胚形成率、中重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率、胚胎种植率及临床妊娠率。结果 D组HCG日E2、HCG日P水平明显高于A、B、C组，B组HCG日P/E2水平明显低于A、C、D组，B组内膜形态为A型占比最高，D组Gn使用总量最高（P <0.05）;B组胚胎种植率及临床妊娠率较其他各组均更高（P <0.05）。P/E2水平为（0.50±0.04）×103时妊娠结局最优。结论添加HMG至外源性促性腺激素（Gn）最高剂量300单位的方案对妊娠结局的改善有一定价值。

关键词：
卵巢慢反应
妊娠结局
孕酮
绝经期促性腺激素
雌二醇
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临床上对于不孕症主要采用体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET）治疗不孕症[1]。促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasinghormone agonist,Gn RH-a）降调的长方案可作为标准方案来控制卵巢刺激；Gn RH-a的添加可以帮助长方案达到调节标准，窦卵泡可以通过外源性卵泡刺激素-促性腺激素（gonadotropin,Gn）实现多个共同发育，以此保证获卵率的增加，进一步提升妊娠率[2]。有研究对不孕症患者使用长方案发现，表现为正常反应的患者占70%，表现为低反应或慢反应的患者占15%[3]。慢反应有机会转变为正常反应，可以通过补救措施完成，绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin,HMG）可以有效地提高促卵泡生成素（follicle stimulating hormone,FSH）及黄体生成素（luteinizing hormone,LH）的表达，且治疗费用较低，超促排卵期间适量添加HMG不仅有助于提高过度降调患者的LH、E2水平，且不会造成LH过高的不利影响[4]。但目前对于不孕症患者添加HMG的剂量仍不明确，故本研究选取268例患者探讨不同剂量HMG方案与妊娠结局的关系，详细报道如下。

1、资料与方法

一、研究对象

收集2019年1月至2022年12月广西壮族自治区生殖医院诊治的268例不孕症患者的样本，所有患者均在第6～8天时添加HMG，依据患者使用Gn的最高剂量分为A、B、C、D四组，每组67例。A组：最高剂量225(150+75）单位；B组：最高剂量300(150+150）单位；C组：最高剂量375(150+225）单位；D组：最高剂量450(150+300）单位。纳入标准：(1)符合2015年《辅助生殖促排卵药物治疗专家共识》中卵巢慢反应相关标准[5];(2)月经规律，周期25～36 d，经期4～7 d;(3) FSH<10 IU/L;(4)抗苗勒激素（anti-muller hormone,AMH):1.2～6.8 ng/ml;(5)资料完整，避免出现因研究数据缺失导致的数据断层。排除标准：(1)年龄≥40岁或<20岁；(2)存在人类辅助生殖技术禁忌证；(3)伴有子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、子宫解剖异常等疾病；(4)染色体异常；(5)中途退出。本研究经医院医学伦理委员会审核通过（KY-LW-2023-01），所有入组人员均签署知情同意书。

二、方法

黄体期长方案于黄体中期，单次肌肉注射1/3支，即1.25 mg长效Gn RH激动剂（曲普瑞林,法国益普生）；卵泡期长方案于月经期1～5 d使用3.75 mg长效Gn RH激动剂（曲普瑞林,法国益普生）。分别在末次注射后14、28 d检测外周血性激素，包括FSH、LH、E2、P，内膜厚度、形态、双侧卵巢卵泡个数及卵泡径线采用经阴道B超测量。在达到降调标准后（即双侧卵巢最大卵泡直径<10 mm、内膜厚度≤0.5 cm、性激素FSH<5 IU/L、LH<5 IU/L、E2<50 pg/ml、P<1.5 ng/ml），开始予外源性促性腺激素（Gn）启动促排卵治疗。启动Gn的种类有：重组人促卵泡刺激素注射液（recombinantfollicle-stimulating hormone,rh FSH,德国默克雪兰诺公司,进口药品注册标准:JS20220001）、注射用尿促卵泡素（u FSH,中国丽珠医药有限公司,国药准字H20052130）、重组促卵泡素β注射液（rec FSH,默沙东中国有限公司,进口药品注册标准：JS20180104）。根据患者自身情况添加注射用尿促性素（HMG,丽珠集团丽珠制药厂,国药准字H10940097）。当阴道超声监测到直径≥18 mm卵泡2个或直径≥17 mm卵泡3个的时候，停止使用促性腺激素，并于当晚夜针，即h CG(human choionic gonadotophin,人绒毛膜促性腺激素,中国丽珠医药有限公司）10 000单位诱导卵子成熟。扳机后的36～38 h，在经阴道超声的引导下行穿刺取卵术，穿刺所有直径超过10 mm的卵泡。精子、卵细胞在体外受精，自取卵日开始，予常规黄体支持。移植胚胎14 d之后测定血β-h CG，若血β-h CG≥25 U/ml，可以诊断为生化妊娠。诊断为生化妊娠者于胚胎移植后28 d行经阴道B超检查，若宫内可见孕囊者诊断为临床妊娠。

三、统计学处理

将所有数据整理进excel表格，采用SPSS22.0进行数据处理，符合正态分布的计量资料采用（）表示，以独立样本t检验组间数据；计数资料以（%）表示，采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

一、一般资料

A、B、C、D四组患者基线资料对比差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

二、各组患者用药情况对比

A组患者Gn使用总量、HCG日E2、HCG日P水平较其他各组均更低，HCG日P/E2水平较其他各组更高，D组HCG日E2、HCG日P水平最高，B组HCG日P/E2水平最低，B组内膜形态为A型占比最高，D组Gn使用总量最高（P<0.05），见表2。

三、各组患者临床结局对比

四组在获卵数、MII卵率、D3优胚率、可利用囊胚形成率、中重度OHSS发生率等数据中差异均无统计学意义（P>0.05）；胚胎种植率及临床妊娠率B组明显高于其他各组（P<0.05），见表3。

表1 各组基线资料对比[(),n(%)]

表2 比较各组患者的用药情况()

表3 比较不同亚组患者的妊娠结局[(),n(%)]

3、讨论

育龄夫妻有正常性生活超过1年且未采取任何避孕措施，仍未能怀孕的被称为不孕症患者，通常采用精液检查、排卵功能检查和子宫输卵管检查进行筛查评估，Gn RH-a长方案对不孕症患者子宫内膜容受性、盆腔环境的改善具有积极的影响，但对LH的表达具有一定的抑制作用，因此需要外源补充LH制剂；HMG中含有75 IU FSH和75 IU LH，可以发挥二者的双重作用，且半衰期较长，具有更长的作用时间[6-7]。Merviel等[8]研究发现HMG的添加可以有效地减少Gn用量及时间，从而改善妊娠结局，降低治疗费用，但HMG的剂量选择还需进一步研究确定。

有研究显示，使用低剂量促性腺激素促排卵的体外受精周期妊娠率等于或者超过使用高剂量促性腺激素促排卵的体外受精周期[9]。本研究结果显示，A组患者Gn使用总量、HCG日E2、HCG日P水平较其他各组均更低，HCG日P/E2水平较其他各组更高，D组HCG日E2、HCG日P水平最高，B组HCG日P/E2水平最低，B组内膜形态为A型占比最高，D组Gn使用总量最高（P<0.05），说明不孕症慢反应的患者Gn用量最高剂量300单位时，妊娠结局最好。分析其机制可能为，Gn RH-a长方案会更容易导致内源性LH不足；性激素反馈调节机制对多剂量Gn的添加无影响，可以对LH活性进一步激活，从而维持卵泡生长发育，有利于进一步改善不孕症患者妊娠结局[10]。

本研究结果还显示，B组胚胎种植率及临床妊娠率明显高于A、C、D组。其原因在于FSH在正常排卵周期中水平升高于黄体晚期阶段，但随着Gn剂量增加，之后由于卵泡生长产生的雌激素和抑制素B的负反馈作用，FSH水平降低，即在优势卵泡确立之前，FSH占主导作用，决定卵泡的募集、选择及优势卵泡的确立；优势卵泡选择后，LH逐渐主导，决定卵泡的成熟、排卵[11]。部分优势卵泡对FSH依赖性较低，对LH依赖性较高，因此，自然周期单卵泡发育中FSH低表达是关键；最高剂量300单位的Gn剂量可以将P转化为雄激素，抑制其表达，把握Gn量，把P控制在较低的水平，可以有效地促进卵泡的发育和生长，进一步改善妊娠结局[12-13]。

综上所述，对于不孕症患者使用HMG方案促排卵具有更高的应用价值，其中选择在最高剂量300单位的Gn剂量方案更加安全、经济，可以显著改善患者P/E2及妊娠结局。

参考文献:

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[7]吴晓敏,陈映雪,周星宇,等.卵泡发育中晚期添加HMG可改善妊娠结局:基于682例高龄卵巢储备减退患者[J].南方医科大学学报, 2021, 41(3):412-417.

[9]张杰,许月明,郝桂敏.卵泡期长效长方案在不同卵巢反应患者中的应用分析[J].生殖医学杂志, 2020, 29(10):1322-1327. DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2020.10.012

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