多囊卵巢综合征(PCOS)是常见的生殖内分泌代谢性疾病，影响约5%～10%的孕龄期妇女，主要以月经紊乱、多毛、痤疮、皮脂溢出、雄激素过高、卵巢呈多囊形态、稀发排卵及无排卵等为症状体征表现，可出现排卵功能障碍而引发不孕症，约占排卵障碍性不孕症的50%～70%[1,2]。目前，临床上主要采用来曲唑促排卵治疗以提高排卵率，但存在“高排低孕”的问题，而其发生与PCOS患者下丘脑-垂体-卵巢轴功能长期失调，造成体内激素分泌失衡，引起典型的高雄激素血症、孕激素抵抗等，加之PCOS患者伴有胰岛素抵抗(IR)和代偿性高胰岛素血症(HI),可通过多种途径在着床期影响子宫内膜环境，引起子宫内膜容受性(ER)降低有关[3]。通常情况下，胚胎种植时子宫内膜最佳厚度是8～12 mm,当子宫内膜厚度<8 mm或>14 mm时，会严重影响胚胎着床，引发不孕[4]。二甲双胍属于一种胰岛素增敏药物，可减轻IR,并能够抑制雄激素产生，提高妊娠率。本研究探讨来曲唑联合二甲双胍治疗PCOS不孕的疗效。

1、资料与方法

1.1资料来源

选取2020年1月—2022年1月树兰(杭州)医院收治的104例PCOS不孕患者进行研究。纳入标准：①PCOS诊断符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[5]标准：a.盆腔超声检查示无排卵或稀发排卵；b.超声提示卵巢多囊样改变；c.有多毛、痤疮及男性化表现等高雄激素表现和/或经血清睾酮(T)检查示有高雄激素血症；符合上述3项中任意2项即可确诊；②不孕症符合《不孕症诊断指南》[6]标准。排除标准：①其他病因所致的高雄激素血症；②男方因素导致的不孕；③卵巢早衰、子宫肌瘤、子宫内膜异位症及输卵管堵塞等所致不孕；④合并其他内分泌疾病者；⑤精神疾病者。采用随机数字表法分为对照组(52例)和观察组(52例)。观察组患者年龄24～40岁，平均(29.74±2.81)岁；体质量指数(BMI)17.43～31.61 kg/m2,平均(22.28±2.19)kg/m2;不孕年限1～11年，平均(3.81±0.34)年。对照组患者年龄22～40岁，平均(29.81±2.78)岁；BMI 17.37～31.58 kg/m2,平均(22.32±2.21)kg/m2;不孕年限1～11年，平均(3.79±0.33)年。两组患者一般资料相近(均P>0.05),具有可比性。本研究获得符合医学伦理学要求，且获得树兰(杭州)医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1治疗方法

两组患者均于计划妊娠前加强孕前健康指导，内容包括遵医嘱补充叶酸和维生素，选择高纤维、低糖饮食，适当进行有氧运动，保持健康心理状态，戒烟酒等。对照组患者在月经周期第5天开始口服来曲唑片(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20213333,2.5 mg/片),2.50 mg/次，1次/d,连服5 d后行阴道超声检查子宫内膜和卵泡发育情况，当子宫内膜<4 mm时给予复方戊酸雌二醇片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20020299,每片含戊酸雌二醇2 mg、炔诺酮0.7 mg)2 mg/d,口服治疗，当监测最大卵泡直径>18 mm时，肌内注射绒促性素(生产厂家：马鞍山丰原制药有限公司，批准文号：国药准字H34023585,规格：5 000单位/支)10 000单位促排卵，用药24～48 h内指导同房，3 d后超声监测排卵正常者给予黄体酮软胶囊(生产厂家：浙江爱生药业有限公司，批准文号：国药准字H20031099,规格：100 mg/粒)口服治疗，100 mg/次，2次/d,连服14 d。观察组患者给予来曲唑联合盐酸二甲双胍片(生产厂家：广州市香雪制药股份有限公司，批准文号：国药准字H44023395,规格：0.25 g/片)治疗，其中来曲唑的用法用量同对照组，在月经周期当日口服盐酸二甲双胍片，初始剂量为500 mg/次，1次/d, 7 d后增至1 000 mg/次，1次/d。两组患者疗程均为3个月经周期。

1.2.2观察指标

①临床疗效评价：参照《妇产科学》[7]评估：显效：多毛、痤疮及男性化表现等高雄激素表现消失，月经周期和性激素水平恢复正常，超声检查示直径2～9 mm的卵泡个数<12个，排卵期有优势卵泡或1年内成功妊娠；有效：多毛、痤疮及男性化表现等高雄激素表现明显减轻，月经周期和部分性激素指标恢复正常，超声检查显示卵泡个数<12个(直径2～9 mm ),排卵期有优势卵泡或排卵正常；无效：未达到有效标准。②性激素指标：采集治疗前后清晨空腹静脉血5 ml,以3 000 r/min离心10 min,取血清，采用放免法测定黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)及催乳素(PRL)水平，并计算LH/FSH,试剂盒购自广州市康润生物科技有限公司。③ER指标：在排卵后7～8 d行常规经阴道彩超检查，测定子宫内膜厚度、子宫内膜螺旋动脉搏动指数(PI)及阻力指数(RI)。④妊娠结局：随访1年，计算排卵率、妊娠率及自然流产率。采用阴道超声监测排卵情况，其中排卵成功是指优势卵泡(>18 mm)完全消失或明显减小，确认排卵后14 d检测血人绒毛膜促性腺激素(hCG),明确宫内妊娠是否成功，妊娠是指hCG>5 U/L,并在排卵后28 d行B超检查可见宫腔内有妊娠囊，且可探及原始心管搏动；自然流产是指妊娠不足28周，胎儿体质量不足1 000 g而终止妊娠，其中早期流产是指8～13周以内，中期流产是指13～27周以内的流产。⑤记录不良反应。

1.3统计学分析

数据分析用SPSS 26. 0软件，计量资料以

表示， 用t检验； 计数资料以[例(%)]表示， 用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1两组患者临床疗效比较

观察组患者总有效率高于对照组(χ2=4.258,P<0.05)。两组患者临床疗效比较见表1。

表1两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2两组患者性激素指标水平比较

治疗后，两组患者LH、E2、T、PRL水平及LH/FSH均降低，FSH水平均升高，且观察组患者LH、E2、T、PRL水平及LH/FSH均低于对照组，FSH水平则高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2两组患者性激素指标水平比较

2.3两组患者ER指标水平比较

治疗后，两组患者子宫内膜厚度增加，PI和RI降低，且观察组患者子宫内膜厚度大于对照组，PI和RI低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3两组患者ER指标水平比较

2.4两组患者妊娠结局比较

观察组患者排卵率和妊娠率高于对照组，而自然流产率低于对照组(均P<0.05)。见表4。

2.5两组患者不良反应发生率比较

观察组患者不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(χ2=2.355,P>0.05)。两组患者不良反应发生率比较见表5。

表4两组患者妊娠结局比较[例(%)]

3、讨 论

PCOS患者多表现为无排卵性不孕症，因此治疗多主张诱导排卵、抑制雄激素产生。来曲唑属非甾体类芳香化酶抑制剂， 通过调控雌激素对垂体、下丘脑的负反馈调节功能， 减少LH产生， 增加排卵[8,9]。虽然PCOS经来曲唑诱导排卵后，排卵率可达到80%以上，但妊娠率仅为40%～50%,且早、中期妊娠丢失率可达20%～41%,因此需要联合其他药物治疗以解决经来曲唑促排后“高排低孕”的问题[10]。

PCOS不孕患者通常存在IR现象，二甲双胍属于双胍类药物，可增加胰岛素受体敏感性，纠正IR,并可降低雄激素水平，解除高雄激素对卵泡发育的影响。本研究结果显示，治疗后，观察组患者总有效率高于对照组。原因可能在于，二甲双胍联合来曲唑治疗可发挥协同增效作用，来曲唑促排后联合二甲双胍治疗，其可纠正脂质代谢异常，调节雄激素水平，减轻多毛、痤疮及男性化表现等高雄激素表现，增强卵巢对来曲唑的反应性， 减少卵巢排卵过阻碍， 增强来曲唑的疗效，增加优势卵泡数[11]。

PCOS不孕患者血清中LH含量异常升高会引起卵泡的过早成熟，从而造成卵泡质量不佳，同时LH/FSH的比值≥2时往往提示机体存在不同程度的排卵障碍，并可反馈性刺激LH的分泌，抑制FSH分泌，造成LH处于高水平和FSH低水平状态；此外，LH长期高表达会刺激间质中卵泡膜细胞增生，造成E2和T异常升高[12]。T为雄性激素，在PCOS不孕患者中呈异常升高状态时可影响受孕和胚胎着床；PRL异常升高可诱发黄体功能不全，导致卵巢发生排卵障碍、不孕等[13]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者LH、E2、T、PRL水平及LH/FSH均低于对照组，FSH水平则高于对照组。来曲唑可拮抗雌激素，却不会引起雌激素受体数目减少，能够抑制LH、E2、T及PRL等激素水平。联合二甲双胍，其可降低因IR所致的高胰岛素血症， 消除胰岛素对LH分泌的影响， 促进卵巢功能恢复，间接调节性激素水平[14]。

ER指标降低是PCOS不孕、高流产率的主要危险因素，其主要是指子宫内膜对胚胎的接受能力，子宫内膜在每个月经周期中仅有一个非常短暂的允许胚胎植入的最敏感时期，通常是在正常月经的第20～24天，即着床窗口期，该阶段胚胎最容易植入[15]。但PCOS患者普遍存在IR和高胰岛素血症，尤其在妊娠后其IR和高胰岛素血症程度增加更明显，IR和高胰岛素血症可引起子宫内膜中葡萄糖转运蛋白(Glut)的表达下调，破坏子宫内膜糖摄取机制；同时IR和高胰岛素血症可通过胰岛素样生长因子作用于卵巢和肾上腺，促进雄激素产生， 并减少肝脏性激素结合球蛋白的合成和分泌，促使PCOS患者血清中的游离T含量上调；此外，IR还可导致子宫内膜增生、恶变；由IR和高胰岛素血症导致的此类因素均会在着床期影响子宫内膜环境，造成ER降低，从而引起胚胎植入受阻、引发不孕或早期胚胎丢失[16,17]。本研究结果显示，治疗后，两组患者子宫内膜厚度增加，PI和RI降低，且观察组患者子宫内膜厚度大于对照组，PI和RI低于对照组，同时，观察组排卵率、妊娠率高于对照组，而自然流产率低于对照组，与方艳等[18]和任玮玮等[19]的报道相吻合。分析原因在于来曲唑的半衰期短，仅约45 h,可保留下丘脑-垂体正负反馈机制、雌激素正反馈的完整性，不仅能够促进LH峰正常形成，刺激成熟卵子的释放(排卵),还可提高ER。联合二甲双胍，其属于一种胰岛素增敏剂，可减轻IR,并能够抑制雄激素产生，因此能够解除因IR导致的不良因素对着床期子宫内膜环境的影响，提高ER;二甲双胍可增加Glut-4在子宫内膜组织的表达，改善子宫内膜胰岛素受体(InsR)和IR,提高子宫内膜对葡萄糖的利用，从而有利于增加ER;二甲双胍可调节内分泌轴功能，抑制胰岛素产生，解除不正常细胞信号的转导，降低卵巢排卵阻碍， 确保来曲唑最佳促排卵优势[20]。因此来曲唑联合二甲双胍可在提升排卵功能的同时改善ER,确保胚胎成功着床、维持健康妊娠，从而有助于提升妊娠率，降低自然流产率，改善妊娠结局。

综上所述， 来曲唑联合二甲双胍可调节PCOS不孕患者的性激素水平， 提高ER,提升排卵率和妊娠率， 并可降低自然流产率， 改善妊娠结局。

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文章来源:周松青,曹宗芳.来曲唑联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征不孕的临床效果[J].中国妇幼保健,2024,39(02):285-288.