川崎病(Kawasaki disease, KD)又称黏膜皮肤淋巴结综合征，是一种急性、自限性血管炎，好发于5岁以下的儿童，因易累及冠状动脉，导致冠状动脉扩张、动脉瘤甚至心肌梗死等，已成为儿童后天获得性心脏病的常见原因[1-2]。KD的病因及发病机制尚不清楚，研究发现感染可能触发KD发生[3-5],但还没有一种独特的感染因子被确定为导致KD的病因，近年来有报道KD合并肺炎支原体(Myocoplasima pneumonia, MP)相关研究，但样本较小且时间跨度短[6-8]。 由于KD 发病呈现出区域性差异和季节性变化[9-10],研究本地区KD的流行病学及疾病特点具有重要意义。本研究首次系统分析过去5年闽南地区川崎病患者肺炎支原体感染流行病学和临床特点，旨在揭示肺炎支原体感染与川崎病的关系。现将研究结果报道如下。

1、资料与方法

1.1 资料来源

回顾性分析2017—2021年厦门大学附属第一医院儿科住院确诊川崎病患儿 248例，男性155例，年龄(2.3±1.7)岁，女性93例，年龄(2.4±1.6)岁，典型川崎病(CKD)219例，不典型川崎病(IKD)29例。纳入标准：①年龄≤14岁；②临床表现、实验室检查及二维超声心动图等均符合川崎病诊断。CKD:发热，并具有以下5项中至少4项主要临床特征：①双侧球结膜充血；②口唇及口腔的变化：口唇干红，草莓舌，口咽部黏膜弥漫性充血；③皮疹：包括单独出现的卡疤红肿；④四肢末梢改变：急性期手足发红、肿胀，恢复期甲周脱皮；⑤非化脓性颈部淋巴结肿大。IKD:发热≥5 d, 但主要临床特征不足4项的患儿按流程评估是为IKD[11]。排除各种合并肿瘤或其他自身免疫疾病者，先天性心脏疾病或致后天性心脏病的疾病者，严重心、肝、肾损伤者，其他过敏导致皮肤症状者及临床资料不完善者。

1.2 方法

所有患儿在使用阿司匹林和IVIG 前完善相关实验室检查及辅助检查。一般资料：患者年龄、性别、发病时间、确诊前发热持续时间、最高体温、住院天数、使用免疫球蛋白(IVIG)敏感情况、临床表现及其他全身受累情况，包括皮疹、卡疤红肿、淋巴结肿大、球结膜充血、口唇红及皲裂、草莓舌、指(趾)端肛周蜕皮或脱屑及扁桃体肿大、咳嗽、呕吐、腹泻等；心脏彩超检查：判断有无冠状动脉损害(CAL),包括冠状动脉扩张与冠状动脉瘤，判断标准：①冠状动脉扩张，内径>3.0 mm(≤5岁)或>4.0 mm(>5岁);②患儿出现冠状动脉瘤。实验室检查：收集患者发热后48 h内实验室检查结果：白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比例(Neu%)、淋巴细胞比例(Lym%)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、红细胞沉降率(ESR)、D二聚体(D-D)、纤维蛋白原降解产物(FDP)、血清白蛋白(ALB)、钾离子(K)、钠离子(Na)、氯离子(Cl)、血清总钙(Ca)等。MP总抗体检查：采用被动凝集法，日本富士瑞必欧株式会社肺炎支原体抗体检测试剂盒，严格按照说明书实验步骤进行，室温15 ℃～30 ℃静置3 h后观察结果，阴性<1∶40,阳性≥1∶40。当抗体滴度≥1∶160,或2次实验结果抗体效价4倍或4倍以上增高时为近期感染。所有纳入标准的川崎病患儿进行MP总抗体检测，同时统计2017—2021年0～14岁本地区非川崎病儿童肺炎支原体流行病学情况。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行分析。计量资料采用 Kolmogorov-Smirnov 检验进行正态分布检验，正态分布数据结果采用

表示，组间比较采用t检验，非正态分布数据结果采用中位数(P 25,P75)表示，组间比较采用非参数检验；计数资料用率(%)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1 川崎病合并肺炎支原体感染流行病学特征

2.1.1 2017—2021年川崎病合并肺炎支原体感染的分布情况

住院KD患儿总计248例，其中2017年36例，2018年48例，2019年47例，2020年56例，2021年67例，发病率呈连年上升趋势；2017—2021年川崎病患儿MP感染率(MP+KD+%)分别为41.67%(15/36)、45.83%(22/45)、53.19(25/47)%、52.00%(26/50)、52.24%(35/67),同时期本院0～14岁非川崎病儿童MP 感染率(MP+KD-%)分别为49.49%、49.21%、65.39%、62.90%、58.20%,川崎病患儿MP感染率低于非川崎病儿童MP感染率，但趋势变化一致，MP感染率呈连年上升趋势。厦门地区季节定义为春季(3～5月)、夏季(6～8月)、秋季(9～11月)和冬季(12～2月),分析不同季节MP感染构成比分布情况：0～14岁非KD儿童感染MP(MP+KD-%)的四季占比分别24.48%、26.49%、23.67%、25.37%,以夏季和冬季占比较高，但分布差异不明显；川崎病组感染MP(MP+KD+%)四季占比分别为24.39%、28.46%、17.07%、30.08%,以冬季和夏季MP感染占比较大。

2.1.2 不同年龄段川崎病合并肺炎支原体感染的分布情况

川崎病患儿按不同年龄分为0～1岁、1～2岁、2～3岁、3～4岁、4～5岁、≥6岁6个年龄段，各年龄段占比分别为27.0%(67/248)、30.2%(75/248)、15.7%(39/248)、12.1%(30/248)、7.7%(19/248)、5.2%(13/248)、2.0%(5/248),分析发现年龄≤2岁的川崎病患儿占比最大，总数为142例，占总数的57.2%(142/248);不同年龄段MP感染率分别为26.87%、54.67%、51.28%、56.67%、73.68%、69.23%、80.00%,年龄越大，肺炎支原体的感染率更高。

2.1.3 采用被动凝集法检测患儿MP抗体滴度

阳性者共123例，按MP抗体滴度分组，1∶40组占比为26.8%(33/123),1:80组占比为31.7%(39/123),1∶160组占比为23.6%(29/123),1∶320组占比为23.6%(16/123),1∶640组占比为4.88%(6/123);抗体滴度≥1∶160患儿总数为51例，其中男性26例，女性25例，占所有MP抗体阳性患儿的41.4%(51/123),提示川崎病合并MP感染的患儿中，近期感染的比例较大。

2.2 川崎病合并肺炎支原体感染临床及实验室检查特点

2.2.1 KD患者MP(+)组和MP(-)组临床特征比较

当MP抗体滴度≥1∶160,或两次实验结果抗体效价4倍或4倍以上增高时为MP近期感染。在所有纳入观察的248例患儿中，共有51例为近期感染或急性感染期，为MP(+)组，另外197例为MP(-)组。MP(+)组的年龄、住院日明显大于MP(-)组，差异有统计学意义(P<0.05);MP(-)组患儿发生结膜充血的阳性率(81.7%)明显高于MP(+)组结膜充血的阳性率(62.7%),差异有统计学意义(P<0.05);两组入院前发热天数、最高体温、皮疹、淋巴结肿大、卡疤红肿、口唇红或皲裂、草莓舌、四肢或肛周脱皮、咳嗽、扁桃体肿大、呕吐、腹泻、IVIG反应性、IKD等临床特征差异无统计学意义(P>0.05);MP(+)组支气管肺炎的发生率高于MP(-)组，差异有统计学意义(P<0.05),两组在冠状动脉损害、肝功能异常、泌尿系感染、消化道症状及全身炎症反应等并发症差异无统计学意义(P>0.05)。 KD患者MP(+)组与MP(-)组临床特征比较见表1。

2.2.2 KD患者MP(+)组和MP(-)组实验室指标比较

比较两组实验室指标发现，MP(+)组D-D、ESR水平明显高于MP(-)组，差异有统计学意义(P<0.05);MP(+)组K离子浓度水平低于MP(-)组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组间WBC、Neu%、Lym%、RBC、Hb、PLT、CRP、PCT、FDP、ALB、Na、Cl、Ca差异无统计学意义(P>0.05)。KD患者MP(+)组与MP(-)组实验室指标比较见表2。

表1KD患者MP(+)组与MP(-)组临床特征比较[例

表2KD患者MP(+)组与MP(-)组实验室指标比较

3、讨 论

感染在川崎病疾病发生发展过程中发挥重要作用，但具体机制尚未完全了解。超抗原活化T细胞的过程在KD的病理生理过程中起重要作用，已经证实关节炎支原体可以产生超抗原，提示其他类型支原体(如MP),也可能产生类似的超抗原并参与疾病的发生[12]。目前关于MP感染KD的流行病学和临床特征尚不明确，相关报道的数据不甚一致。蓝莹等[13]报道2012—2016年武汉地区KD合并病原体感染的分布情况，MP为KD感染的最常见的病原体，占比28.8%,张新艳[14]也报道了同时期该地区KD感染病原体分布情况，MP也为KD感染的最常见的病原体，占比仅为14.2%。TANG等[15]研究报道了2012—2014年我国苏州地区KD合并MP感染的发生率为13.8%。

福建闽南地区具有相同的气候特点，人们生活及饮食习惯相似，本院地处闽南中心地带，作为该地区最大的儿科中心，患者辐射整个闽南地区。本研究回顾了近5年来本院儿科住院的KD患儿共248例，KD发病率和MP感染率呈连年上升趋势，另外，本研究统计了同时期0～14岁儿童MP的感染率，发现KD患者MP感染率低于同时期0～14岁儿童MP的感染率，原因可能是两组患儿的年龄分布不一致：KD高发年龄分布主要在2岁以下幼儿，该年龄段人群中的MP感染率较低，MP感染高发于4岁以上。按季节分布情况统计发现，KD患者MP感染冬季比例最高(30.8%),其次是夏季(28.46%)。非KD患儿MP感染率则没有明显的季节性变化，提示KD患者对MP易感性可能有别于其他人群。

临床特点分析发现，MP(+)组发病月龄明显高于MP(-)组发病月龄(38.5±23.0vs. 25.6±18.2),差异有统计学意义(P<0.05);MP(+)组住院天数多于MP(-)组(9.40±4.94vs. 7.71±3.42),差异有统计学意义(P<0.05);两组间在性别、入院前发热时间、最高体温、皮疹、淋巴结肿大、卡疤红肿、口唇红皲裂、草莓舌和肢端脱皮等症状无明显差异(P>0.05);MP(-)组结膜充血发生率明显高于MP(+)组，差异有统计学意义(P<0.05),结膜充血作为诊断KD的重要证据之一，MP感染显著降低了KD患者该症状的发生率，加大了临床对诊断KD的困难，因此当有MP感染时，若患者未出现结膜充血也不应轻易排除KD。

IVIG无反应患者在初次注射完IVIG后仍持续发热36h或以上，或者再度发热。本研究共有11例患者未使用IVIG,其中不典型KD 者7例，1例出现冠状动脉扩张。IVIG无反应发生率为13.5%(32/237),MP(+)组IVIG无反应发生率为20.0%(9/45),MP(-)组IVIG无反应发生率为12.0%(23/192),MP(+)组IVIG无反应发生率高于MP(-)组IVIG无反应发生率，但差异无统计学意义(P>0.05),可能与MP(+)组例数较少有关。

KD最严重的并发症是冠状动脉病变(CAL)。本研究结果显示，MP(+)组和MP(-)组CAL 发生率无明显差异，与TANG报道一致[15]。KD还可导致呼吸系统、胃肠道、肝脏以及泌尿系统感染[16]等其他系统并发症。本研究中，MP (+)组肺炎的发生率明显高于MP(-)组，差异有统计学意义(P<0.05),MP感染机制目前尚不明确，由MP入侵引起的自身免疫炎症反应可能起重要作用，神经毒作用也参与损伤过程[17]。MP感染与血管炎关系密切，提示KD合并MP感染引起的呼吸系统受损伤是血管炎症的结果，血管通透性增加，血管周围水肿渗出，加重了呼吸系统损伤[18]。此外，MP可引起其他非呼吸道症状，但本研究发现MP(+)组和MP(-)组在肝脏功能、泌尿系感染、消化系统症状及全身炎症反应综合征等方面差异无统计学意义(P>0.05),提示MP在KD患者除呼吸系统以外，其他系统的致病作用较小。实验室检查结果显示，MP(+)组和MP(-)组在WBC、Neu%、Lym%、RBC、Hb、PLT、CRP、PCT、FDP、ALB、Na+、Cl-、Ca等差异无统计学意义(P>0.05)。ESR升高是KD的重要表现，本研究结果显示，两组ESR均高于正常参考值，且MP(+)组高于MP(-)组，差异有统计学意义(P<0.05),与林翊君等[19]报道一致。两组D二聚体水平均高于参考值，MP(+)组D二聚体水平高于MP(-)组，差异有统计学意义，D-D是交联纤维蛋白的特异性降解产物，是体内凝血和纤溶亢进的理想分子标志物之一，其水平升高反映纤溶活性增强，是体内高凝状态和血栓形成的重要指标。KD患者D-D表达水平异常增高，其含量对KD的诊断和判断具有显著意义[20]。近年来研究表明，D-D也是监测炎症和严重感染的指标，在难治性肺炎支原体肺炎患者中，血清D-D水平明显升高，其升高可作为难治性肺炎支原体肺炎和并发症发生的早期预测指标[21]。

川崎病患者常表现明显的低钠血症[22],本研究证实无论是否合并MP感染，KD患者均表现出血钠降低，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。MP(+)血清K+浓度低于MP(-)组，差异有统计学意义(P<0.05),主要原因可能由于KD合并MP感染，病程长，患儿饮食受到影响，不能摄入足够钾，同时患儿伴有呕吐、腹泻，更加重钾的丢失，此外由于IVIG抵抗而辅助皮质类固醇治疗也是导致KD合并MP感染患儿发生低血钾的原因[23],因此对于KD合并MP感染患儿，应重视和及时补充电解质，防止患儿出现低钾引起的重症肌无力等危症。

综上所述，闽南地区2017—2021年川崎病患者肺炎支原体感染率为20.6%,和单纯KD患者相比，KD合并MP感染患儿年龄较大，D二聚体和血沉水平高，血钾水平低，支气管肺炎发生率高，病程长，因此早发现MP感染，早合理使用抗生素治疗，对于以缩短病程，减少并发症有重要意义。但本研究局限性在于仅为单中心回顾性描述性分析，多中心、前瞻性、大样本研究将有助于进一步明确KD合并MP感染的流行学特点和临床特征。

参考文献:

[3]李瑞燕,李晓辉,吴泰相.川崎病与病原微生物关系的 meta分析[J].临床儿科杂志,2013,31(1):69-72.

[6]潘金勇,张惠荣,谷强,等.儿童川崎病合并支原体肺炎的临床特点分析[J].中国妇幼保健,2016,31(8):1670-1672.

[7]朱巧,过建春.川崎病合并肺炎支原体肺炎11例分析[J].中华实验和临床病毒学杂志,2013,27(3):207-209.

[11]中华医学会儿科学分会心血管学组,中华医学会儿科学分会风湿学组,中华医学会儿科学分会免疫学组,中华儿科杂志编辑委员会.川崎病诊断和急性期治疗专家共识[J],中华儿科杂志,2022,60(1) :6-13.

[13]蓝莹,陈洋,熊越华,等.川崎病患儿肺炎支原体感染的临床特征分析[J].中华医院感染学杂志,2017,27(14):3311-3314.

[14]张新艳,杨婷婷,何婷,等,2012—2016 年单中心川崎病流行病学及临床特征研究[J].中国循证儿科杂志,2018,13(6):427-433.

[18]刘洋,刘瀚旻.肺炎支原体感染与血管炎[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(16):1218-1221.

[19]林翊君,林杉,王程毅,等.肺炎支原体感染对川崎病的影响及机制探讨[J]中国微生态学杂志,2020,32(12):1413-1418.

文章来源:王前明,练明建,戴淑惠,等.闽南地区川崎病患儿肺炎支原体感染流行病学及临床特征分析[J].中国妇幼保健,2024,39(16):3117-3121.