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基于肠道菌群失调机制探讨“肠脑心轴”与动脉粥样硬化的关系

2025-07-01 34 上传者：管理员

摘要：动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症性疾病,常伴有脂质氧化,AS早期可观察到肠道菌群失衡。血管活性肠肽(VIP)作为一种胃肠道激素和神经肽,通过与特定受体结合,显著降低AS的炎症和氧化应激水平。肠道产生的代谢产物丁酸,具有维护肠道屏障和缓解炎症反应的作用。VIP和丁酸的作用途径与“肠脑心轴”、神经-免疫-心血管界面紧密相连,参与联系神经系统与心血管疾病。手少阴心经等经络也阐释了“肠脑心轴”的中医理论基础。本研究将从AS中肠道菌群失衡的机制入手,深入探讨“肠脑心轴”的具体作用机制,旨在为AS的早期诊断、预防和治疗提供新的靶点和思路。

关键词：
CVDs
动脉粥样硬化
肠脑心轴
肠道菌群
血管活性肠肽
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动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种以动脉内脂质积聚､纤维组织增生和钙质沉积为特征的疾病｡在AS的发生和发展过程中,炎症途径和氧化过程被激活,最终导致AS斑块的形成[1]｡作为心血管疾病(cardiovasculardiseases,CVDs)的主要病理基础和驱动因素,AS在泛血管疾病中的占比高达95%[2]｡根据2021年中国心血管健康与疾病报告,CVDs的死亡率在各类疾病中位居首位,且患病率持续上升[3]｡因此,AS已成为严重威胁人类健康和生活质量的常见疾病｡

肠道菌群及其代谢产物与各器官之间存在双向或多向联系,精确调节肠道菌群可以预防和治疗多种疾病[4]｡“肠脑轴”和“肠心轴”在AS的发生和发展中扮演了重要角色｡因此,本文将从肠道菌群失调的机制入手,探讨“肠脑心轴”在AS发生和发展中的作用机制,旨在为预防和治疗AS提供新的途径和思路｡

1、“肠脑心轴”理论基础

1.1“肠脑心轴”的中医理论基础

中医理论认为,“心与小肠相表里”及“心火下移小肠”,这阐释了心脏与小肠之间存在内在联系｡此外,中医经络学说中的“肠脑心”相互关联,为气血阴阳在经络中的流动提供了通道,并为“肠脑心”相关的病理变化及辨证施治提供了理论基础｡在中医领域,心脏､小肠和大脑之间的紧密联系已得到确认,并形成一个相互作用的“肠脑心轴”体系[5],这为现代医学研究提供了重要的理论支撑｡

1.2“肠脑心轴”的现代医学基础

随着分子生物信息技术的不断进步,研究揭示了各器官之间存在复杂的相互联系｡特别是大脑与肠道菌群之间存在着双向互动,这一现象被称为“微生物-肠-脑轴”,它涉及神经､内分泌以及免疫等多种生理机制｡肠道菌群的改变会导致代谢产物的变化,这些变化能够直接影响大脑功能｡在“肠-心”关系方面,肠道产生的有益代谢物,如丁酸,有助于维护肠道的免疫屏障,减轻局部炎症｡然而,肠道微生态失衡会减少有益菌的丰度,加剧脂质代谢紊乱,从而提高血脂水平[6]｡同时,有害代谢物如三甲胺氧化物(trimethylamineoxide,TMAO)､脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetylglutamine,PAGln)的积累会加速AS的进程[7]｡在“心-脑”关系方面,杏仁核､下丘脑等脑区通过神经系统调节心脏功能[8]｡“心脑轴”的作用可能导致自主神经和内分泌系统失调,引发心血管炎症,并进一步导致肠道微生态失衡｡此外,“肠脑心轴”作为研究糖代谢异常和神经行为缺陷等疾病的药物靶点,已经显示出其潜在的重要性[9]｡

2、动脉粥样硬化与肠道菌群失调

在AS的病理斑块中,已经检测到包括伴放线杆菌在内的某些肠道细菌的DNA[10]｡肠道菌群失调在AS的早期阶段即已显现,并伴随着AS的整个发生和发展过程｡这种失调主要体现在两个方面:一是菌种群落的改变,包括菌群多样性改变和菌种丰度减少;二是肠道代谢产物异常,例如短链脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFAs)､TMAO和某些胆汁酸等[11]｡无论是菌种群落改变还是代谢产物异常,都与心血管和脑部健康密切相关,且共同促进了AS的进展｡

AS是一种慢性炎症性疾病,肠道菌群的组成会随着疾病的各个阶段发生动态变化｡本研究汇总了近年来关于AS患者与AS动物模型中肠道菌种相对丰度变化(见表1)｡

表1AS发生发展中肠道菌种丰度变化

AS中,产生SCFAs的罗斯氏菌等菌种丰度显著下降,链球菌､埃希氏菌及其代谢产物三甲胺(trimethylamine,TMA)等的丰度增加｡这些变化促进了有害代谢物如TMAO､LPS和PAGln在肠道中的积累,这是导致AS疾病进展的一个关键因素[21]｡此外,TMA到TMAO转化途径的激活可能会加速AS的进程[22]｡

3、动脉粥样硬化与“肠脑心轴”

在AS的发展过程中,“内皮损伤-反应”理论被认为是其发病机制中的一个重要方面｡内皮细胞在血管新生､炎症反应以及维持血管屏障功能等方面扮演着至关重要的角色,内皮损伤对于AS的进展具有决定性影响｡此外,炎症､高血糖､糖脂代谢失调等病理因素能够持续促进内皮-间质转化(endothelialmesenchymaltransition,EndMT),导致内膜层增生｡EndMT还会导致内膜间充质细胞数量增加,进而引起血管重塑和血管僵硬度提升｡血管僵硬度增加又会加剧EndMT,形成恶性循环,从而加速AS的进程[23]｡

在EndMT过程中,与血管外膜相关的神经系统构建了神经-免疫-心血管界面[24](neuro-immunecardiovascularinterfaces,NICIs),与内皮斑块相对应｡随着AS的炎症和斑块进展,动脉壁的内膜层发展出动脉三级淋巴器官,炎症细胞和免疫介质的入侵导致斑块增厚,从而进一步加速AS的进程[25]｡血管外膜中的免疫网络和神经通路与动脉内膜斑块相匹配,通过NICIs,动脉与大脑之间形成环路｡腹腔内动脉的感觉信息通过神经传递至大脑,而来自大脑的交感神经则对应于腹腔内动脉的外膜,从而在大脑与血管之间建立神经交流[26]｡这将神经､免疫､心血管系统紧密地联系在一起｡肠道菌群可能在神经发育和神经元生成中扮演调节角色,膈下迷走神经被认为是大脑与肠道菌群之间主要的调节通路[27]｡因此,肠道菌群在神经-心血管途径中发挥着关键作用｡另外,肠道微生物代谢物可以通过“微生物-肠-脑轴”向大脑传递信号,或者直接穿越体循环､肠道屏障和血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)进行传递[28]｡通过NICIs的功能,将“肠脑心轴”与AS的发病机制联系起来成为可能｡

3.1通过“肠脑心轴”传递的神经肽———血管活性肠肽

血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)是一种由28个氨基酸构成的胃肠道激素和神经肽,它在中枢神经系统和肠道神经系统中广泛分布[29]｡VIP不仅能够调节由炎症反应和自身免疫反应引起的CVDs,而且还可作用于AS斑块内的Th1和Th17细胞,减少促炎因子如白细胞介素-17的分泌,改善炎症环境,从而在AS的治疗中发挥保护作用[30]｡因此,VIP通过降低炎症反应和氧化损伤,在AS的发生和发展中扮演着关键角色｡

作为神经递质,VIP能够通过“肠脑轴”传递至大脑的特定受体｡血管活性肠肽受体1(vasoactiveintestinalpeptidereceptor1,VIPR1)是VIP的主要受体,在大脑皮层和下丘脑等区域广泛分布,VIP与VIPR1结合和炎症介质的产生及胆固醇的排泄密切相关[31]｡VIPR2是VIP的另一个受体,与血管平滑肌细胞的增殖有关,促使内膜AS斑块的形成[32]｡因此,VIP与其两种受体的结合在AS中发挥着关键作用,同时也与“肠脑轴”的神经传递功能紧密相连,VIP相关的通路可能成为通过“肠脑心轴”防治AS的重要靶点｡

3.2“肠脑心轴”与免疫联系的关键———丁酸

肠道菌群在维护机体免疫系统方面扮演着至关重要的角色,尤其是在肠道屏障功能方面｡肠道屏障的完整性与肠道微生物的多样性､丰度以及肠道代谢产物的变化紧密相连｡这些微生物及其代谢产物能够进入血液循环,对机体免疫产生影响,缓解炎症反应,预防血管钙化,并在一定程度上改善代谢性疾病的易感性[33]｡肠道菌群的构成决定了SCFAs的水平和比例｡在AS的发展过程中,肠道菌群的微生态平衡遭到破坏,导致产生SCFAs的细菌,例如罗斯氏菌的丰度下降,进而导致丁酸､丙酸等SCFAs的代谢水平降低｡这种变化会损害肠上皮屏障的完整性,使得有害细菌及其代谢产物,如TMAO等进入血液循环,加剧AS的炎症反应｡

丁酸在维持肠道与心脏之间的“肠心轴”平衡､肠道微生物稳态以及保护肠道屏障功能方面发挥着关键作用,并通过调节免疫相关基因来预防AS｡属于梭菌属XIVa簇的产丁酸菌提供胆碱､磷脂酰胆碱和肉碱等物质,这些物质在TMA转化为TMAO的过程中是不可或缺的[34]｡丁酸的受体是G蛋白偶联受体41(Gprotein-coupledreceptor41,GPR41),通过激活丁酸-游离脂肪酸受体3(freefattyacidreceptor3,FFAR3)与GPR41途径,刺激L细胞分泌胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)和GLP-YY｡GLP-1显著改善内皮功能,减少AS斑块中巨噬细胞的浸润,在稳定AS病变方面发挥着重要作用[35]｡此外,GLP-1是维持胆固醇稳态､调节糖脂代谢和缓解神经炎症的重要激素,其受体广泛分布在血管､胃肠道及脑区｡GLP-1能够穿越BBB进入大脑,其受体在包括弓状核在内的整个脑区广泛表达[36]｡另外,下丘脑弓状核与高脂饮食诱导的代谢性炎症关系密切[37]｡因此,GLP-1是连接肠道与大脑沟通的关键介质｡

短双歧杆菌HNXY26M4对肠道微生物稳态具有调节作用,补充短双歧杆菌HNXY26M4可以恢复肠道菌群和SCFAs的组成,增强肠道屏障功能｡研究发现[38],通过短双歧杆菌HNXY26M4调节的微生物组衍生的丁酸盐可以穿越BBB进入脑区,从而对疾病相关的脑损伤和炎症反应产生神经保护作用｡因此,FFAR3､GPR41及GLP-1通过“肠脑心轴”调节肠道免疫,对有针对性地防治AS具有显著潜力｡

4、小结与展望

综合来看,“肠脑心轴”与AS的发生和发展密切相关｡由AS引起的肠道菌群失调导致丁酸盐等肠道代谢产物的异常分泌,通过GPR41(FFAR3)-GLP-1等代谢途径影响脂质代谢和炎症反应,从而参与AS的发生发展｡然而,“肠脑心轴”与机体“神经免疫-血管”通路之间的联系,尚需进一步的实验研究来验证｡

鉴于“肠脑心轴”在早期治疗AS方面的巨大潜力,通过重建未观测状态对微生物群落进行系统发育研究等方法,可以寻找短双歧杆菌HNXY26M4等益生菌或普雷沃菌等条件致病菌,并进行中药干预,靶向调控肠道菌群以预防和治疗AS｡在后续的验证性实验中,可以采用芯片技术､免疫荧光､宏基因组学以及蛋白质组学等方法,深入研究“肠脑心轴”之间的相互作用｡

参考文献:

[5]黄宏,肖珉,邹冲,等.基于“心-脑-肠轴”理论概述肠道菌群与难治性高血压的发病[J].中华中医药杂志,2021,36(8):4809-4811.

基金资助:贵州省科技计划项目(黔科合基础-ZK[2022]一般454);贵州省中医药管理局中医药､民族医药科学技术研究项目(QZYY-2024-018);

文章来源:彭景熠,高小娇,肖惠丹,等.基于肠道菌群失调机制探讨“肠脑心轴”与动脉粥样硬化的关系[J].巴楚医学,2025,8(02):118-122.