动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是诱发急性心脑血管事件的重要原因,包括急性心肌梗死､急性脑栓塞等严重的心脑血管疾病,是全球疾病导致死亡的主要原因之一[1-2]｡血脂升高是AS的重要危险因素,中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%,其中以低密度脂蛋白胆固醇或总胆固醇为代表的血脂升高是动脉粥样硬化性心血管疾病(Arterioscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)的独立危险因素[3-4]｡他汀类药物在ASCVD一､二级预防中均能显著降低心血管事件(包括心肌梗死､冠心病死亡和缺血性卒中等),但他汀类尤其是强化降脂治疗往往伴随无法耐受的不良反应[5]｡中医药治疗具有多系统､多环节､多靶点的特点,可以稳定动脉粥样硬化斑块,提高临床疗效｡本研究旨在探讨活血解毒优化方对高脂血症合并颈动脉粥样硬化瘀毒证患者的临床疗效以及部分机制｡

1、资料与方法

1.1一般资料选取2023年2月至2024年2月中国中医科学院西苑医院心血管病科门诊和病房的高脂血症合并颈动脉粥样硬化60例患者作为研究对象,按照随机数字表法随机分为试验组和对照组,两组按1∶1的比例随机分配,每组各30例｡试验组脱落5例,纳入25例,其中男14例,女11例;年龄36~72岁,平均(55.6±10.4)岁;平均体重指数(BMI)(24.90±2.38)kg/m2;平均收缩压(126.5±11.16)mmHg,平均舒张压(78.30±7.18)mmHg｡对照组脱落4例,纳入26例,其中男15例,女11例;年龄41~74岁,平均(56.6±9.8)岁;平均BMI(25.76±3.01)kg/m2;平均收缩压(125.08±14.46)mmHg,平均舒张压(74.41±9.28)mmHg｡两组在性别､年龄､BMI､收缩压､舒张压等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性｡

病例纳入标准:符合《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[3]及《头颈部血管超声若干问题的专家共识(颈动脉部分)》[6]关于高脂血症及颈动脉粥样硬化的诊断标准｡中医诊断标准:参考2016年《实用血瘀证诊断标准》[7]和2011年《冠心病稳定期因毒致病的辨证诊断量化标准》[8]拟定瘀毒证候诊断标准,主症:眩晕;次症:胸闷,口苦,大便干结;舌象:舌质暗红,或兼有瘀斑,苔黄;舌下络脉紫红或绛紫;脉象:脉涩而数;面色:面色或唇甲紫暗｡具备主症+次症≥两项即可诊断｡年龄在35~75岁虽服用降脂药物,但已停药2周及以上;自愿参加本研究并签署知情同意书｡排除标准:合并心脏疾病､未控制的高血压､糖尿病､肝肾和血液系统重大疾病､重大感染性疾病､活动性风湿免疫性疾病､恶性肿瘤及精神疾病者,由药物引起的高脂血症,或其他影响血脂代谢药物的患者;近半年内曾有严重创伤或重大手术后,或有出血倾向者;妊娠及哺乳期妇女,或对试验药物或其所含成分过敏者;参加其他临床试验者｡本研究经中国中医科学院西苑医院伦理委员会批准(2023XLA017-3)｡本研究已在中国临床试验注册中心注册(注册号:ChiCTR2300074283)｡

1.2治疗方法

1.2.1对照组:参考《心血管疾病营养处方专家共识》[9]给予营养指导､运动建议及减肥､戒烟､限酒等一系列慢性病管理方法,并根据其实际情况,给予降压､控制血糖等其他并发症相关药物治疗｡另外口服阿托伐他汀钙片(国药准字H20051407),每次10mg,每日1次,晚8时左右服用｡连续服药12周｡

1.2.2试验组:在对照组基础上加活血解毒优化方治疗｡试验组在对照组基础上运用活血解毒优化方进行治疗,方药如下:川芎､赤芍､红曲各10g,黄连､炙甘草各5g｡活血解毒优化方水煎剂,每次100ml,早晚各1次,由中国中医科学院西苑医院煎药室代煎,连续服药12周｡

1.3观察指标

1.3.1主要疗效指标:比较治疗前后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)､颈动脉内中膜厚度(cIMT)的变化值｡LDL-C采用自动生化分析仪检测,cIMT检测方法:患者取仰卧位,采用EMETC2020超声仪检测颈总动脉､颈内动脉､颈外动脉及其交叉部位,以最厚处记录为cIMT｡

1.3.2次要疗效指标:比较治疗前后总胆固醇(TC)､甘油三酯(TG)和LDL-C､中医症状积分变化值｡TC､TG､高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)采用自动生化分析仪检测｡

1.3.3炎症相关因子:比较治疗前后血清中超敏C反应蛋白(hs-CRP)､肿瘤坏死因子-α(TNF-α)､转化生长因子-β1(TGF-β1)､一氧化氮合成酶(iNOS)､精氨酸酶-1(Arg-1)变化值｡检测方法为酶联免疫吸附法,试剂盒产自北京雅安达生物科技有限公司｡

1.3.4安全性指标:血常规､肝肾功能､小便常规及不良反应发生率｡血常规､肝肾功能､小便常规采用自动生化分析仪检测｡两组患者观察指标均在试验第0､12周进行测评｡

1.4疗效标准中医证候疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[10]｡临床痊愈:中医临床症状､体征消失或基本消失,症候积分减少≥90%｡显效:中医临床症状､体征明显改善,症候积分减少≥70%｡有效:中医临床症状､体征均有好转,症候积分减少≥30%｡无效:中医临床症状､体征均无明显改善,甚或加重,症候积分减少不足30%｡总有效率=(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%｡

1.5统计学方法采用SPSS20.0软件进行统计分析｡计数资料以[例(%)]表示,采用卡方检验;计量资料以均数±标准差表示,若符合正态分布及方差齐性,采用成组设计资料t检验,若不服从正态分布,采用Wilcoxon秩和检验;P<0.05表示差异有统计学意义｡

2、结果

2.1两组患者TC､TG､LDL-C､HDL-C比较见表1｡两组治疗前TC､TG､LDL-C､HDL-C比较,差异无统计学意义(P<0.05);与治疗前相比,两组患者的TC､TG和LDL-C水平明显降低(P<0.01),HDL水平升高(P<0.05);与对照组相比,试验组能够进一步降低TC､TG和LDL-C水平(P<0.05)｡

表1两组患者TC､TG､LDL-C､HDL-C比较(mmol/L)

2.2两组患者cIMT比较试验组和对照组0周的cIMT(cm)值分别为0.12±0.01,0.12±0.01;12周的cIMT值分别为0.10±0.01,0.11±0.02｡因此,两组患者治疗前的cIMT比较,差异无统计学意义(P>0.05);与治疗前相比,两组患者的cIMT水平明显降低(P<0.05),但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)｡

2.3两组患者hs-CRP､TNF-α､TGF-β1､Arg-1､iNOS比较见表2｡两组患者治疗前的hs-CRP､TNF-α､TGF-β1､iNOS､Arg-1比较,差异无统计学意义(P>0.05);与治疗前相比,两组患者的hs-CRP､TNF-α和iNOS水平明显降低(P<0.05),TGF-β1和Arg-1水平升高(P<0.05);组间比较显示,与对照组相比,试验组的iNOS水平更低,Agr-1水平更高(P<0.05)｡

表2两组患者炎症相关因子比较(mmol/L)

2.4两组患者中医症候积分比较见表3｡两组患者治疗前的眩晕､胸闷､口苦､大便干结评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);与治疗前相比,试验组的眩晕､胸闷､口苦､大便干结评分明显降低(P<0.05);组间比较时,与对照组相比,试验组的眩晕､胸闷､口苦､大便干结评分更低(P<0.05)｡

2.5两组患者中医证候疗效比较见表4｡治疗后,试验组总有效率80.00%;对照组总有效率为42.31%｡试验组中医证候疗效优于对照组(P<0.05)｡

表3两组患者中医症候积分比较(分)

表4两组患者中医证候疗效比较[例(%)]

2.6安全性评价研究过程中,两组受试者均未出现与药物相关的不良反应,未出现突发心脑血管事件｡

3、讨论

通过对AS的临床表现分析,将其归属为中医学“脉痹”“胸痹”等范畴[11]｡在AS的发生发展过程中,脂质沉积造成的管腔狭窄,影响气血运行,日久成瘀,这与传统中医理论中的“血瘀”“血脉不同”有相似之处[12]｡瘀既是致病因素,同时也是病理产物,在AS发展中相互转化,形成恶性循环,导致病情的进一步进展[13]｡现代医学认为脂质代谢异常､内膜增厚､斑块形成､血小板活化､炎症因子的释放是AS血瘀证的病理基础[14-15]｡以陈可冀院士为首的团队在充分认识AS斑块现代病理生理机制基础上,结合传统中医学对“瘀”“毒”的认识,创新性地提出“瘀毒致变”引发急性心血管事件的假说,制定了冠心病因毒致病的辨证诊断量化标准及发生急性心血管事件的预警体系[8]｡鉴于此,陈可冀院士依据中医学对AS病变特点的认识,基于“瘀毒”理论并结合临床实践经验而提炼出活血解毒优化方,该方由赤芍､川芎､黄连､红曲､炙甘草组成,其中赤芍苦而微寒,能清热凉血､散瘀止痛,既活血祛瘀,又可清血分实热,现代研究发现赤芍提取物可以抑制巨噬细胞浸润,减少炎症反应,从而起到抗AS的作用[16];川芎为血中之气药,能行气活血,研究表明丹参通过促进RAW264.7巨噬细胞胆固醇逆向转运和减小主动脉根部粥样硬化斑块面积,调节脂代谢,从而缓解AS进展[17]｡二者合用共奏活血化瘀之效,是为君药,黄连苦寒,入心经,能去心窍恶血,尤能泻火解毒,是为臣药,现代药理研究表明,黄连素能够抑制ox-LDL诱导的巨噬细胞分泌的基质蛋白酶,预防斑块出血､破裂,降低心血管事件风险[18]｡红曲化浊降脂､活血化瘀,助君药增加活血之力,为佐药,研究发现红曲可调节血脂,且可降低CAS患者血清中MCP-1､MMP9水平,保护血管内皮[19],炙甘草调和诸药,为使药｡全方共奏活血解毒之功｡既往研究表明,活血解毒中药配伍可以降低AS小鼠血脂水平和斑块面积,减轻炎症反应和氧化应激[20],但该方尚未开展相关临床研究｡因此,本研究通过随机对照试验以证实活血解毒优化方治疗高脂血症合并CAS的临床有效性和安全性｡

脂质代谢异常尤其是伴随着LDL-C水平异常升高的高脂血症,是AS的独立危险因素之一｡CAS作为全身AS病变的“窗口”,可反映全身其他AS的情况[21-22]｡cIMT是CAS的早期病变标志,可独立预测心血管事件的发生,是亚临床AS的替代指标[23]｡AS是一种慢性炎症性疾病,CANTOS试验为AS炎症学说提供了强有力的证据[24]｡hs-CRP是常见的炎症反应标志物,也是巨噬细胞潜在趋化因子,在AS中可以聚集单核细胞,使LDL-C在巨噬细胞的累积并发展为泡沫细胞,血小板聚集,最终导致AS形成､斑块破裂和血栓形成[25]｡研究发现,在AS斑块中,hs-CRP水平与M1型巨噬细胞数量呈正相关[26-27]｡巨噬细胞是AS发生发展过程中的重要免疫细胞之一,是不稳定斑块中的主要炎症因子,在AS中参与脂质坏死核心､降低纤维帽厚度和斑块内新生血管的形成[28]｡巨噬细胞受不同内环境的刺激可极化为M1和M2两种亚型,M1型主要分泌促TNF-α､IL-1β等炎性细胞因子,加重AS斑块内炎症反应,进一步促进斑块的破裂,而M2型主要分泌TGF-β1和IL-10等抗炎因子,参与AS斑块内炎症的消退,促进胆固醇外流,防止巨噬细胞泡沫化[29]｡TNF-α由活化的单核巨噬细胞分泌,通过促进脂质过氧化,进而导致内皮损伤,加速AS发生和发展[30]｡此外,TNF-α还能降解细胞外基质,增加AS斑块的不稳定性｡TGF-β1作为AS的保护因子,具有抗炎､稳定斑块的重要功能[31]｡因此本研究选择TNF-α作为M1型巨噬细胞的代表性炎症因子,iNOS作为M1型巨噬细胞标志物;选择TGF-β1作为M2型巨噬细胞的代表性炎症因子,Arg-1作为M2型巨噬细胞标志物,以评价活血解毒优化方对巨噬细胞极化在炎症方面的影响｡

本研究结果显示,与单用阿托伐他汀钙片相比,活血解毒优化方联合阿托伐他汀能够降低血脂水平､颈动脉内中膜厚度,改善患者中医症状,调节巨噬细胞炎症因子表达,且在试验过程中无不良反应发生,说明活血解毒优化方联合阿托伐他汀治疗高脂血症合并颈动脉粥样硬化有效且安全｡本研究属于探索性研究,故纳入的样本量不足,也未实施盲法,因此在今后的研究中应扩大样本量,开展随机､双盲､安慰剂､多中心对照研究以提供更高级别的循证医学证据｡

参考文献:

[3]诸骏仁,高润霖,赵水平,等.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J].中国循环杂志,2016,31(10):937-953.

[4]乔翠峰,巩颖,赵红岩,等.系统化干预对老年冠心病合并高脂血症患者血脂水平､治疗依从性和生活质量的影响[J].河北医药,2022,44(24):3776-3778.

[6]国家卫生健康委员会脑卒中防治专家委员会血管超声专业委员会,中国超声医学工程学会浅表器官及外周血管超声专业委员会,中国超声医学工程学会颅脑及颈部血管超声专业委员会.头颈部血管超声若干问题的专家共识(颈动脉部分)[J].中国脑血管病杂志,2020,17(6):346-353.

[7]中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会,陈可冀,徐浩,等.实用血瘀证诊断标准[J].中国中西医结合杂志,2016,36(10):1163.

[8]陈可冀,史大卓,徐浩,等.冠心病稳定期因毒致病的辨证诊断量化标准[J].中国中西医结合杂志,2011,31(3):313-314.

[9]中国康复医学会心血管病专业委员会,中国营养学会临床营养分会,中华预防医学会慢性病预防与控制分会,等.心血管疾病营养处方专家共识[J].中国循环杂志,2014,53(2):124-130.

[10]国家食品药品监督管理总局.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京:中国医药科技出版社,2002:356.

[11]吴丽敏,贺晓鸣,陈卫建,等.中西医结合治法对“脾虚血瘀”型患者颈动脉粥样硬化斑块的逆转作用研究[J].时珍国医国药,2022,33(5):1175-1177.

[12]陈姣,罗丹梅,孙承霞,等.扶正化浊法治疗动脉粥样硬化研究进展[J].陕西中医,2023,44(11):1653-1656.

[13]李青筱,苏文全,杜雅薇,等.从瘀毒互结论治颈动脉粥样硬化易损斑块[J].辽宁中医药大学学报,2024,26(2):125-130.

[14]史大卓,徐浩,殷惠军,等.“瘀”“毒”从化———心脑血管血栓性疾病病因病机[J].中西医结合学报,2008,6(11):1105-1108.

[15]HUYNHNX,梁硕,孟毅,等.益气活血清热解毒方治疗动脉粥样硬化临床研究[J].陕西中医,2023,44(6):746-750.

[16]苗佳勇,董馨,况媛媛,等.赤芍的研究进展及其质量标志物预测分析[J].中华中医药学刊,2024,42(10):236-242.

[18]武鑫华,荀思佳,吴文轩,等.黄连的化学成分及药理作用研究进展[J].中医药学报,2024,52(7):110-116.

[19]蒋沅岐,董玉洁,周福军,等.红曲的化学成分､药理作用及临床应用研究进展[J].中草药,2021,52(23):7379-7388.

[20]黄明艳,陈可冀,龙霖梓,等.活血解毒方调控AKT/mTOR通路抑制心肌凋亡改善大鼠缺血再灌注损伤的作用机制[J].中西医结合心脑血管病杂志,2021,19(24):4260-4265.

[22]冯克娜,张淼,陈雅静.2型糖尿病患者血清C1q肿瘤坏死因子相关蛋白5､脂联素水平与颈动脉粥样硬化关系研究[J].陕西医学杂志,2024,53(3):357-360.

[23]赵庚申.超声多参数成像在颈动脉粥样硬化诊断中的应用价值[J].实用医学影像杂志,2023,24(4):275-278.

[28]南武娟,文申英.急性冠脉综合征大鼠外周血巨噬细胞中脂质稳态与动脉粥样硬化指数相关性研究[J].陕西医学杂志,2022,51(4):401-405.

[29]胡伊蕾,马至言,周曼丽,等.基于正邪理论探讨巨噬细胞极化在动脉粥样硬化过程中的作用[J].中国动脉硬化杂志,2023,31(12):1084-1090.

[30]路艳林,李方琴,周明,等.发育型内皮基因座-1作用下氧化型低密度脂蛋白对巨噬细胞分泌TNF-α､MIP-1α及MIP-2的影响[J].贵州医科大学学报,2023,48(8):888-894.

[31]荆晓朔,林轶,唐金保,等.中医药影响TGF-β/Smads信号通路防治冠心病研究进展[J].中国中医急症,2023,32(11):2056-2059.

基金资助:国家自然科学基金资助项目(81973686);中国中医科学院科技创新工程重大攻关项目(CI2021A00913);

文章来源:王如梦,王莲花,高琨,等.活血解毒优化方治疗高脂血症合并颈动脉粥样硬化临床研究[J].陕西中医,2025,46(06):761-765.