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红景天苷抗动脉粥样硬化的研究进展

2024-05-30 163 上传者：管理员

摘要：本文综合了近些年来红景天苷在治疗动脉粥样硬化(AS)中的研究进展，主要从内皮功能障碍、血管内炎症、脂质代谢紊乱和巨噬细胞表型改变等病理机制方面逐层剖析展开阐述，分析表明仍需要继续开展相关分子和基因层面的系统研究，更加精确把握红景天苷治疗AS的作用机制，为预防和治疗AS提供新的思路。

关键词：
内皮功能障碍
动脉粥样硬化
巨噬细胞
红景天苷
脂质代谢紊乱
血管内炎症
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在过去的几十年里，动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)仍是全球心血管疾病发病和死亡的主要原因[1],给患者及家庭、社会带来了巨大的经济负担。AS是一个渐进的病理过程，涉及血管内皮损伤、脂质浸润、血管平滑肌细胞增殖、炎症免疫反应和氧化应激，最终导致一系列冠状动脉疾病包括缺血性中风、心脏病发作和周围血管疾病[2]。到目前为止，由于对相关分子信号通路的了解不完全，控制AS的发展仍然是一个巨大的挑战。目前对于AS的药物治疗主要体现在降脂、抗炎和抗血小板聚集等方面，但特异性欠佳，病人的身体和经济负担较大。红景天苷(salidroside)是藏药红景天中的关键成分，它具备出色的抗氧化、抗炎症、延缓老化以及调控脂肪代谢等多种生物活性[3]。本文检索了PubMed、中国知网等文献数据库，通过对红景天苷治疗动脉粥样硬化的实验研究等文献进行综述，深入探究其潜在的作用机制，以期促进红景天苷药用植物资源的深入研究及开发利用，为进一步研发经济高效的抗AS新药提供新思路和理论依据。

1、抗内皮功能障碍

内皮细胞(endothelial cells, EC)是血液和间质组织之间的一道重要防线，它能有效抵御内源性的危险信号。内皮屏障对维持血管内稳态至关重要，内皮屏障功能受损，是导致AS斑块形成的重要原因[4]。红景天苷被发现可以通过对抗内皮细胞的损伤、衰老和内皮间充质转化来减轻内皮功能障碍，进而减缓AS的发展。

1.1 抗内皮细胞损伤

内皮细胞损伤是导致内皮功能障碍的关键原因，红景天苷可以对抗内皮细胞损伤，相关机制可能与焦亡、自噬和内质网应激有关。

1.1.1 抗焦亡

焦亡(pyroptosis)是一种新发现的程序性细胞死亡类型，由焦亡介导的内皮细胞损伤与AS密切相关[5]。焦亡的特征是由Gasdermin家族蛋白介导的质膜上孔的形成、细胞肿胀和质膜破裂，以及促炎细胞内容物的释放，包括白介素1β(IL-1β)和白介素18(IL-18),Gasdermin D(GSDMD)被活化的半胱天冬酶1(Caspase-1)裂解，通过形成膜孔来触发焦亡[6]。有研究[7]表明，红景天苷抑制了人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中Caspase-1和IL-1β的激活，说明红景天苷可以对抗内皮细胞的焦亡。还有研究[8]发现，红景天苷对心肌纤维化的发生、发展有明显的预防作用，其机制可能是通过抑制TLR4介导的心肌细胞焦亡通路激活。这些研究都表明红景天苷具有良好抗焦亡作用，这可能是红景天苷治疗AS的机制之一。

1.1.2 诱导保护性自噬

自噬(autophagy)是一种高度调控的代谢过程，在心脏和血管的稳态功能中起着重要作用。事实上，自噬对AS中的内皮细胞损伤具有保护作用，自噬参与了对氧化应激的防御机制，从而防止内皮细胞凋亡[9]。有研究[10]表明，在氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)暴露的HUVECs中，红景天苷通过上调SIRT1-FOXO1轴来增强自噬，自噬和氧化应激之间的交叉作用可能有助于红景天苷对HUVECs的自噬保护。还有研究指出，红景天苷可以抑制泡沫细胞的形成，最终发挥抗AS的作用，这可能是通过抑制机体内NLRP3的表达和抑制IL-1β等炎症因子的释放，并且促进细胞自噬和胆固醇排出来实现的[11]。这些发现都提示红景天苷在诱导保护性自噬中发挥了新的作用，这可能是预防AS的潜在治疗策略。

1.1.3 抗内质网应激

内质网(endoplasmic reticulum, ER)是细胞内关键的亚细胞器之一，在蛋白质的合成过程中发挥重要作用，并作为细胞内主要的钙离子库。然而，当机体内环境的稳态遭到破坏时，细胞为应对内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集，从而激活未折叠蛋白反应和内质网超负荷反应，这被称为内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)[12]。有研究[13]表明，血浆同型半胱氨酸(homocysteinemia, Hcy)可以以剂量依赖的方式直接损伤内皮细胞，红景天苷可以抑制Hcy诱导的内皮细胞损伤，其机制可能与红景天苷抗ERS活性有关。还有研究表明红景天苷可以通过抑制ERS和细胞凋亡来改善大鼠离体心脏缺血再灌注损伤[14]。这些结果都表明，红景天苷可能有助于预防AS和心血管疾病。

1.2 抑制内皮细胞衰老

内皮细胞衰老(endothelial cell senescence)是内皮功能障碍的关键因素之一，AS病变中的内皮细胞大多都表现出衰老的特征，它不利于内皮细胞的完整性[15]。据研究[16]报道，红景天苷能够降低内皮细胞中p16-INK4a和p21-Cip1的表达，这可能是通过下调炎症相关细胞因子的表达，并上调SIRT3的表达来实现的。同时，红景天苷也减弱了血管平滑肌细胞的增殖和胶原沉积。近期也有研究[17]发现，红景天苷可以改善ox-LDL诱导的人脐静脉细胞融合细胞(EA.hy926)的脂质沉积、生长阻滞和细胞衰老。其可能的机制是红景天苷抑制p53、p21和p16等蛋白的表达，促进Rb蛋白的磷酸化，促进细胞进入S期，防止细胞的预衰老，非老化细胞可以通过加速胆固醇运输来防止细胞内脂质沉积。由此，我们可以认为红景天苷通过抑制细胞衰老来阻止AS的发生。

1.3 抑制内皮间充质转化

内皮间充质转化(endothelial-mesenchymal transition, EndMT)是一个复杂的细胞分化过程，在各种刺激因素的作用下，内皮细胞失去其原有特征并向间充质细胞进行转化，这被发现是AS发生发展中一个重要的病理过程[18]。最新研究[19]指出，红景天苷可以改善内皮功能障碍，减缓AS的发生发展，这可能与调控KLF4/eNOS信号通路抑制Hcy诱导的EndMT有关。这说明抑制内皮间充质转化可能是红景天苷减缓内皮功能障碍的关键步骤，也是治疗AS的关键因素之一。

2、抗血管内炎症

血管内炎症(vascular inflammation)已被证明参与了多种心血管疾病的进展，包括AS[20]。有研究[21]提出，红景天苷可以通过阻断MAPK和NF-κB的激活，进而减少炎症细胞因子的分泌，对巨噬细胞发挥抗炎作用。最近也有研究[22]发现，红景天苷可以减弱血管内的炎症反应，这部分依赖于RhoA/ROCK通路的抑制。这些结果为红景天苷在预防包括AS在内的血管炎症性疾病方面的治疗潜力提供了新的见解。

3、调节脂质代谢紊乱

脂质代谢紊乱主要为低密度脂蛋白-高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂蛋白血症和低高密度脂蛋白胆固醇。脂蛋白水平也可以单独升高或与其他脂质代谢紊乱联合升高[23]。红景天苷可以通过对抗脂肪酸、胆固醇和低密度脂蛋白的升高来调节脂质代谢，从而减缓AS的发生。

3.1 降低脂肪酸和胆固醇

血脂异常被广泛认为是导致AS的重要危险因素之一。已有文献[24]指出，红景天苷可能下调ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)的表达，ACLY参与了胆固醇和脂肪酸的合成，从而连接糖类和脂质代谢。还有研究[25]发现，红景天苷通过增强AMPKα的磷酸化水平，促进AMPK信号通路的激活，缓解脂肪肝体内外模型的脂质沉积和炎症反应。我们的前期实验[26]也证明，红景天苷可以减轻高脂诱导的H9c2心肌细胞损伤，这可能与AMPK/mTOR/p70S6K信号通路的激活有关。上述研究表明红景天苷在降低脂肪酸和胆固醇方面的重要作用，这可能是其治疗AS的关键因素。

3.2 降低低密度脂蛋白

低密度脂蛋白(LDL)与AS的发生发展密切相关。研究[27]结果显示，在红景天苷的刺激下，AMPK被激活，从而促进了后续自噬小体的形成。数量增加的p-Src和caveolin-1通过与LC3B-Ⅱ的相互作用被招募到自噬小体中，这反过来增强了p-Src和caveolin-1的自噬降解。p-Src和caveolin-1的积累减少了酪氨酸磷酸化的破坏，最终通过减少小窝的数量和抑制小窝介导的LDL蛋白内吞作用来阻碍LDL在内皮细胞内的胞吞作用。同样有研究[28]指出，红景天苷可以改善小鼠体内的LDL水平，其机制可能与SIRT1/Fox01信号通路有关。另有研究[29]表明，红景天苷对高脂诱导的大鼠肥胖也具有良好的改善作用，它可以降低大鼠体内的LDL水平，作用机制可能与调节Nrf2/HO-1和PPARγ/CEBPα信号通路，增强抗氧化系统功能和抑制血糖、血脂升高有关。这些发现都提示红景天苷在降低低密度脂蛋白中发挥了新的作用，这也可能是预防AS的潜在治疗策略。

4、调控巨噬细胞表型改变

AS的发生发展与巨噬细胞在不同病变阶段的作用密切相关。在早期脂质条纹病变中，单核细胞和巨噬细胞聚集脂蛋白并成为脂质负载的泡沫细胞。炎症介质和巨噬细胞代谢的变化控制病变巨噬细胞表型[30]。红景天苷可以通过抑制泡沫细胞形成和巨噬细胞极化来调控巨噬细胞表型的改变，从而减缓AS的发生。

4.1 抑制泡沫细胞形成

在AS的早期阶段，LDL的氧化导致单核细胞来源的巨噬细胞被招募到血管，由于吞噬了过量的胆固醇，巨噬细胞最终转化成泡沫细胞，泡沫细胞的形成和凋亡可促进AS斑块的破裂，加速AS的发展[31]。有研究[32]表明，红景天苷可以通过抑制泡沫细胞的形成和凋亡来改善AS。其机制与抑制氧化应激有关，而氧化应激是通过上调ABCA1和下调LOX1来促进胆固醇的反向转运而引起的。并且，MAPK和Akt通路参与了红景天苷诱导的Nrf2核易位，这可能是红景天苷治疗AS的潜在策略。

4.2 抑制巨噬细胞极化

AS性心血管疾病已成为我国心血管疾病死亡的主要原因之一，其中巨噬细胞极化是其发生发展的重要机制，作为人体先天免疫系统的重要组成部分，巨噬细胞在不同的条件下可以极化为不同的亚型，包括经典激活(M1)型和选择性激活(M2)型。巨噬细胞在炎症反应、防御机制、修复过程和新陈代谢等方面发挥重要作用。同时，M1和M2型巨噬细胞也参与了AS等疾病的发生发展[33]。一项调查研究[34]表明，红景天苷可能具有降低动脉粥样硬化模型小鼠体重和血清TC、TG及LDL水平的作用，同时，它还能升高HDL水平和减少泡沫细胞以及斑块的形成，其作用机制可能与调节血脂代谢和调整巨噬细胞M1/M2分型有关。上述研究揭示了抑制巨噬细胞极化是红景天苷治疗AS的重要机制之一。

5、未来与展望

AS的形成是一个极其复杂的多组分过程，包括内皮功能障碍、血管内炎症、脂质代谢紊乱、巨噬细胞表型改变等多种病理变化。红景天苷以其良好的药理学作用，可从多靶点和多途径对AS发展进行干预，有效预防和治疗AS,保护心血管系统。其中有关内皮功能障碍和脂质代谢紊乱的研究较多，这可能是未来红景天苷治疗动脉粥样硬化的突破点。然而，目前有关红景天苷治疗AS的研究总体仍相对较少，各途径之间也无优劣比较。因此，我们仍需要继续开展相关分子和基因层面的系统研究，更加精确把握红景天苷的作用机制，为预防和治疗AS提供新的思路。

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