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阿加曲班治疗穿支动脉粥样硬化病相关进展性卒中的临床效果

2024-07-19 52 上传者：管理员

摘要：目的评估阿加曲班治疗穿支动脉粥样硬化病相关进展性卒中的临床效果及安全性。方法回顾性分析2020年4月—2021年10月在本院神经内科确诊为穿支动脉粥样硬化病相关进展性卒中的92例患者临床资料，根据是否应用阿加曲班，分为阿加曲班组和对照组两组，每组各46例。阿加曲班组给予7 d阿加曲班联合双联抗血小板药物，对照组给予双联抗血小板药物。观察两组治疗不同时间点美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、改良Rankin量表(mRS)评分的变化，治疗90 dmRS≤2分的比率，并记录相关出血事件。结果治疗后，阿加曲班组7 d评分为(4.33±2.37)分，低于对照组的(5.22±1.93)分，差异无统计学意义(P>0.05);阿加曲班组14 d NIHSS评分为(2.85±2.31)分，低于对照组的(4.17±1.84)分，差异有统计学意义(P<0.05);阿加曲班组14 d、90 d mRS评分分别为(2.15±0.87)分和(1.33±1.06)分，分别低于对照组的(2.56±0.69)分和(2.15±0.87)分，差异均有统计学意义(P<0.05)。阿加曲班组治疗90 d mRS≤2分的比率高于常规组(89.96%vs.65.22%,P<0.05)。阿加曲班组与对照组出血事件发生率比较，差异无统计学意义(6.52%vs.4.35%,P>0.05)。结论阿加曲班可明显改善穿支动脉粥样硬化病相关进展性卒中的神经功能缺损，并改善90 d功能预后，且不增加出血风险。

关键词：
BAD
穿支动脉粥样硬化病
缺血性卒中
进展性卒中
阿加曲班
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缺血性卒中发病率高、致残率高、病死率高，目前严重威胁我国老年人的健康，阻碍社会经济发展。由于溶栓及取栓时间窗的限制及治疗的局限性，对于未接受再灌注治疗的患者，抗血小板治疗是唯一国际认可的治疗方法[1]。穿支动脉粥样硬化病(branch atheromatous disease, BAD)是缺血性卒中的重要机制之一，且BAD相关缺血性卒中在疾病早期更易出现进展和症状波动，神经功能恶化发生率为13.5%～47.5%[2],多发生在发病48～72 h, 早期神经功能恶化以运动功能缺失进行性加重为主要临床特点，临床预后差。因此，早期识别BAD相关进展性卒中并及时干预，可在一定程度上预防其进展并改善预后。抗血小板治疗是BAD相关缺血性卒中的常用治疗方案，但其治疗效果仍不理想，尤其对于进展性卒中的效果十分有限。因此，寻找治疗BAD相关进展性卒中患者的有效治疗方案具有重要意义。

凝血功能障碍直接影响缺血性脑卒中的形成和复发，因此，抗凝治疗是临床治疗中的一种治疗选择[3]。阿加曲班是一种选择性凝血酶抑制剂，通过直接抑制凝血酶，减轻血管神经单元的损伤，在体内被证明具有神经元保护作用[4]。在日本的指南中，阿加曲班被推荐用于发病48 h内的非栓塞性缺血性卒中的患者[5]。然而，阿加曲班在缺血性卒中中的应用存在争议，其给药适应证尚未确定[6,7,8]。本研究通过评价阿加曲班治疗BAD相关进展性卒中患者的临床预后及出血风险，为临床提供参考。

一、资料与方法

1.研究对象：

回顾性分析2020年4月—2021年10月在本院神经内科收治的诊断为BAD相关进展性卒中的患者临床资料，根据是否应用阿加曲班，分为阿加曲班组和对照组两组。入选标准：(1)经头MRI(DWI)检查诊断为急性缺血性脑卒中。(2)幕上病灶：豆纹动脉供血区BAD,在轴位影像上，病灶延续不少于3个层面[9],幕下病灶：脑桥旁正中动脉供血区BAD,在轴位影像上，病灶由脑桥腹侧向深部呈楔形延伸。发病前改良的Rankin量表(modified Rankin scale, mRS)评分为0～1分。(3)起病3 d内神经功能恶化，美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale, NIHSS)评分升高≥2分，其中运动功能缺损增加≥1分，复查头CT无出血。排除标准：(1)排除缺血性卒中的其他病因：血管检查提示颅内或颅外责任大血管狭窄≥50%;MRI(DWI)上显示存在皮层梗死、分水岭梗死及多发脑梗死；其他明确病因引起的脑梗死，如心源性栓塞、动脉夹层、动脉炎、血液系统疾病等。(2)需要应用除阿加曲班外其他抗凝药物治疗。(3)存在心肝肾功能严重不全，恶性肿瘤或其他系统严重疾病。(4)有活动性出血或出血倾向。该研究通过本院伦理委员会批准，批号：医研伦审20220406。共收集入组95例患者，根据是否应用阿加曲班，分为阿加曲班组47例和对照组48例，除外失访2例，资料记录不全1例，最终入组92例，两组各46例。收集两组患者的性别、年龄、病程(从症状出现到进展入组的天数)、梗死部位、服用抗血小板药物史，既往史：高血压、糖尿病、吸烟、卒中家族史。两组一般资料相比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 阿加曲班组与对照组患者一般资料比较

2.方法：

所有入组患者根据是否应用阿加曲班治疗分为阿加曲班组和对照组。两组均给予阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，HJ20160685)100 mg/d和硫酸氢氯吡格雷片(杭州赛诺菲制药有限公司，H20171238)75 mg/d, 双联抗血小板21 d后改为单用阿司匹林肠溶片100 mg/d; 其他治疗依据中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[10]进行。阿加曲班组在常规治疗基础上加用阿加曲班注射液(天津药物研究院药业有限责任公司，H20050918),阿加曲班注射液的给药方案：第1～2天，60 mg/d, 持续静脉输注48 h; 第3～7天，20 mg/d, 早晚各1次，每次静脉滴注3 h以上。治疗7 d复查头CT,若出现头痛、神经功能恶化随时复查头CT。

3.观察指标：

两组治疗7 d、14 d NIHSS评分评价神经功能；两组治疗14 d及90d mRS评分评估预后；通过治疗后90 d mRS评分判断功能恢复结局：mRS评分≤2分为预后良好，mRS评分>2分为预后不良。观察两组治疗7 d有无颅内出血、系统性出血，及牙龈出血、皮肤瘀斑等出血不良事件。

4.统计学处理：

应用SPSS18.0进行数据分析，符合正态分布的计量资料以(x¯±s)

表示，采用两独立样本t检验。计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.两组NIHSS评分比较：

治疗前两组NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。阿加曲班组治疗7 d NIHSS评分低于对照组，差异无统计学意义(P>0.05);阿加曲班组治疗14 d NIHSS评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.两组mRS评分比较：

治疗前两组mRS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗14 d、90 d, 阿加曲班组mRS评分均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 阿加曲班组与对照组治疗前后NIHSS、mRS评分及90天mRS≤2评分比较(x¯±s

3.两组90d预后良好率比较：

阿加曲班组组治疗90 d预后良好率(mRS评分≤2分)明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

4.两组出血发生率比较：

治疗7 d两组患者无颅内出血、系统性出血等不良事件。阿加曲班组出现皮肤瘀斑2例、牙龈出血1例，出血发生率为6.52%,对照组出现皮肤瘀斑1例、牙龈出血1例，出血发生率为4.35%,两组相比差异无统计学意义(P>0.05)。

讨论对于BAD相关进展性卒中，抗血小板治疗、神经保护、升压及扩容等综合治疗后仍有神经功能恶化。因此需要探索新的治疗方向，目前，抗凝剂主要应用于心源性卒中，本研究将阿加曲班应用于BAD相关进展性卒中，结果表明，与双联抗血小板治疗相比，联合阿加曲班在改善BAD相关进展性卒中神经功能方面安全有效，并显著改善了90 d功能预后。

相对于卒中其他分型，BAD相关卒中的临床特征为更易出现神经功能恶化和早期预后不良等。BAD是缺血性卒中神经功能恶化的一个独立的危险因素，BAD相关卒中更易发生进展的机制，目前认为可能与局部管腔血栓形成导致低灌注、侧支循环代偿差、神经兴奋性毒性及炎症损伤、血脑屏障破坏加重局部组织水肿等相关[11]。阿加曲班能改善BAD相关进展性卒中神经功能缺损，考虑BAD导致管腔狭窄，血流瘀滞，处于高凝状态，从而在血小板黏附管腔基础上形成红色血栓并蔓延，造成卒中进展。阿加曲班联合阿司匹林和氯吡格雷可以减少BAD相关卒中神经功能缺损加重的风险，这可能与阻止血小板的活化及白色或红色血栓的进一步形成有关[12]。数据显示，脑内微血栓形成不影响凝血酶的生理活性，然而，在血栓溶解后，大量凝血酶分泌可促进身体高凝状态从而导致血管闭塞，因此增加临床治疗困难[13]。血小板聚集形成血栓加重凝血功能紊乱，给予阿加曲班可显著提高治疗效果。因此，抗凝治疗对BAD相关进展性卒中可能有益。

阿加曲班作为直接凝血酶抑制剂，起效快、疗效显著，不仅可与液相凝血酶结合，还可作用于已与血栓结合的凝血酶，在相同抗凝效果时，抗栓效果更强；调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，减少各种介导血栓、炎症的细胞因子；阿加曲班有可预测的抗凝作用，不增强肝素诱导的血小板减少，在抗凝作用相同的情况下，与肝素相比，出血量少，消除半衰期短(39～51 min)[14]。一项随机多中心试验显示，阿加曲班联合阿替普酶与单独应用阿替普酶对比，并没有显着提高90 d时获得良好功能结果的可能性，在症状性颅内出血、2型颅内血肿、全身大出血等不良事件的发生率无统计学差异[15]。Wada等[16]回顾性分析了2289例的动脉粥样硬化血栓性卒中患者的数据，出院时mRS评分及出血性并发症发生率差异无统计学意义。因此，阿加曲班的安全性已得到广泛证明，但其有效性仍需进一步研究确定。一项随机对照研究在急性缺血性卒中合并早期神经功能恶化的患者中，使用阿加曲班和抗血小板治疗可在90 d获得更好的功能结果。该试验为支持使用阿加曲班减少早期神经功能恶化患者的残疾提供了证据[17]。虽然已有多项研究证实了阿加曲班联合阿替普酶或抗血小板对缺血性卒中患者的安全性[6,7,8,16,17],一些研究认为阿加曲班可能有疗效，而另一些研究则认为阿加曲班无获益，尚缺乏对不同分型的缺血性卒中的研究，BAD相关卒中容易进展，合并凝血功能障碍，出血风险小，本研究对BAD相关进展性卒中进行分析，表明阿加曲班能改善BAD相关进展性卒中神经功能缺损，为BAD相关进展性卒中提供了一种有效的治疗措施。

综上所述，阿加曲班能改善BAD相关进展性卒中神经功能缺损，并改善90 d功能预后良好率，且不增加出血风险，对BAD相关进展性卒中患者的治疗提供了临床证据。今后可扩大样本量进行随机多中心研究。

参考文献:

[2]李晓娟,吴波.穿支动脉粥样硬化性疾病的诊治[J].心脑血管病防治,2023,23(5):5-7.

[9]门雪娇,陈玮琪,许玉园,等.穿支动脉粥样硬化病中国专家共识[J].中国卒中杂志,2021,16(5):508-514.

[10]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.

基金资助:洛阳市科技计划项目(2022032Y);

文章来源:李慧,邢付强,石进峰,等.阿加曲班治疗穿支动脉粥样硬化病相关进展性卒中的临床效果[J].齐齐哈尔医学院学报,2024,45(14):1337-1340.