耳硬化症是一种原发于骨迷路的骨质重建障碍疾病,其组织病理学包括3种形式:耳海绵状病变(早期)､过渡阶段和耳硬化症(晚期)｡关于晚期耳硬化症确切的数值界定少有报道,House和Sheehy[1]于1961年首次对晚期耳硬化症进行了描述,其特征是气导阈值≥85dBHL且无法测量出骨导阈值｡国内学者将晚期耳硬化症定义为语频骨导听阈≥30dB;之后有学者认为骨导消失､气导听阈≥85dB的患者可考虑为极晚期耳硬化症;2005年有学者提出晚期耳硬化症诊断标准为骨导≥40dBHL(500~2000Hz)伴气导≥70dBHL的混合性聋[2]｡目前,临床上对晚期耳硬化症的诊断还需结合言语识别率检查,因此,晚期耳硬化症也被描述为言语识别能力严重下降的耳硬化症患者[3],患者晚期可能合并感音神经性听力损失(sensorineuralhearingloss,SNHL)和前庭症状｡

1、流行病学

耳硬化症在白种人中发病率高于其他人种,平均发病率大约为3/1000[4]｡Morrison和Bundey[5]对较大的耳硬化症家族进行了详细的遗传研究,认为耳硬化症是一种常染色体显性遗传病｡然而,大部分耳硬化症患者并无明确家族史,也非孟德尔遗传模式,其发病机制涉及基因与环境因素的交互作用[6]｡

2、发病机制

耳硬化症是一种复杂的疾病,其发病机制涉及环境及遗传因素等｡与耳硬化症病因可能有关的因素包括:Ⅰ型胶原蛋白基因突变､TGF-β超家族介导的炎症反应､血管紧张素Ⅱ刺激TNF-α､IL-6分泌引起骨重塑调节､人类白细胞抗原系统､炎症､麻疹病毒､激素､耳硬化症中甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关肽受体的表达､氧化应激等因素｡

3、治疗方法

3.1药物治疗

目前关于耳硬化症的药物治疗方法包括:氟化钠(NaF)､双膦酸盐､糖皮质激素和生物制剂｡

自1964年以来,NaF便用于耳硬化症的经验性治疗,在服用NaF的患者中,平均听力在2000Hz和4000Hz时有提高,在首次SNHL6个月)会严重损害肾脏､肝脏和心血管,也常见骨发育不全和脊柱闭塞的报道｡关于NaF的治疗时间,目前尚不明确｡但NaF可以在一定程度上缓解疾病进展,推迟手术时间,更适用于早期耳硬化症[8]｡对于晚期耳硬化症患者而言疗效欠佳｡

双膦酸盐通过靶向羟基磷灰石,诱导破骨细胞凋亡抑制骨吸收延缓耳硬化症患者SNHL进展｡第三代双膦酸盐对于耳蜗型硬化导致的SNHL应用研究较多,根据Jan等[9]的研究结果,在长期随访中表现出渐进性减缓听力损失｡但试验设计普遍存在显著差异,高水平依据研究较少｡双膦酸盐在延缓耳硬化症患者骨重塑方面的疗效仍不明确[10]｡对于SNHL或无法手术治疗,以及NaF治疗耐受性不高的患者[11],可采用双膦酸盐缓解进一步听力损失｡

耳硬化症可能是由慢性麻疹病毒感染引发的自身免疫性疾病｡因此,在治疗该疾病时可能需要使用糖皮质激素,糖皮质激素与高亲和力细胞质受体结合,可减少促炎细胞因子的产生,减轻炎症过程,降低能使糖胺聚糖硫酸化的硫酸盐转运蛋白的活性,促进耳硬化症的骨转换[12]｡但糖皮质激素容易造成血压､血糖波动､骨质疏松等,故不宜长期全身使用｡由于鼓室内注药在内耳自身免疫性疾病治疗中能起到一定作用(糖皮质激素可通过圆窗膜渗透至外淋巴),因此,其可能在治疗晚期耳硬化症过程中具有一定潜力｡同时,接种麻疹病毒疫苗能在一定程度上降低耳硬化症患者的发病率,并提高该疾病的平均发病年龄,延缓其进展｡

吲哚美辛等非甾体类抗炎药已在体内外模型中证明[13],通过抑制环加氧酶的活性抑制骨吸收,环加氧酶将花生四烯酸转化为前列腺素,前列腺素通过诱导吸收和合成在骨组织中发挥多效性作用,但目前没有关于非甾体类抗炎药长期应用的数据｡

近年来,研究证实耳硬化症炎症活动期耳囊病灶中TNF-α表达显著上调｡在其炎症阶段服用抑制TNF-α合成的药物可能会影响其发展[4],比如使用抗TNF-α抗体(例如英夫利昔单抗)和重组p75TNF-α受体(依那西普)｡两者均已针对自身免疫性内耳疾病和耳蜗前庭疾病(例如梅尼埃病)的治疗进行了测试,结果仍不确定[14-15]｡其他生物制剂,如以利妥昔单抗为代表的抗CD20抗体已与免疫相关内耳疾病的研究相关联,但其研究仍处于初步阶段[16]｡用于慢性炎症性骨病的免疫调节药物,如甲氨蝶呤､环磷酰胺等暂未在治疗耳硬化症中进行试验｡因此,关于生物制剂对于晚期耳硬化症的疗效仍需要进一步研究追踪｡

药物在活动性耳硬化症患者中可缓解疾病进展,建议有症状的患者考虑药物治疗,行手术治疗的患者也可通过药物治疗原发病｡NaF和双膦酸盐是目前用于预防和延缓耳硬化症症状发展的主要治疗方法｡但是对于言语识别率严重下降的晚期耳硬化症患者而言,药物治疗仅能缓解疾病进展而无法提高听力｡

3.2助听器

听力轻度下降的耳硬化症患者可考虑佩戴助听器｡根据传导方式不同,助听器可分为气导式和骨导式｡气导助听器主要通过放大声音来补偿损失的听力;骨导助听器则通过颅骨的振动传递声能｡有学者建议在早期治疗中行镫骨手术,然后使用助听器[3,17-20]｡对于镫骨术后听力下降或改善不够的患者,可选择佩戴助听器补偿听力,但其不足之处为改善听力效果不佳,而且容易导致外耳道反复感染[21]｡

3.3镫骨手术

3.3.1镫骨手术疗效评估

目前临床医师普遍认为治疗普通耳硬化症要采用镫骨手术,而镫骨切除术和镫骨(小窗手术)切开术是其中的两种方式｡根据一Meta分析可知:晚期耳硬化症患者在镫骨手术后的术前平均言语识别率为11%,术后为59%;术前纯音听阈均值为112dBHL,术后为80dBHL;72%的患者术后使用助听器的言语识别率高于50%,不再符合人工耳蜗植入(cochlearimplant,CI)的标准(即言语识别率<50%),并且35%的患者术后辅助言语识别率达到80%以上[22]｡在镫骨手术中同时植入振动声桥可能是治疗晚期耳硬化症的方案,振动声桥可以解决助听器带来的闭塞性堵耳效应､外耳道反复感染､瘙痒以及美观问题等,并能有效改善中重度SNHL,提高言语识别率[23]｡另外,激光在镫骨切除术中已广泛应用,用激光切除镫骨足弓,在镫骨底板上造孔,手术并发症较少,预后较好[24]｡

3.3.2有限元模型及混合现实技术

镫骨手术治疗过程中的新技术,如有限元模型､混合现实技术已在逐步应用于临床｡有限元模型能够较为全面地模拟复杂的中耳运动模式,分析病理状态和中耳结构改变对传音效果的影响｡也可用于评价手术治疗和听小骨假体植入的效果[25],但建立的模型无法和真实的中耳运动模式完全一致,仍具有不确定性｡混合现实技术能将人体的解剖数据重构为全息影像,可增强使用者的三维空间感知｡其在手术计划的制定上有显著优势,可提高手术的安全性､精准度和手术效率[26-27]｡但所建立的三维影像模型和实际解剖存在配准误差,模型的真实性仍有待提升｡新技术可以合理制定晚期耳硬化症的手术计划,提高手术成功率,随着其技术的不断完善及临床应用,镫骨手术在晚期耳硬化症中的治疗将迎来新的变革｡

综上,镫骨手术仅矫正传导性听力损失即可改善重度听力损失患者的听力水平[28],其优点包括成本较低､可局麻操作､患者可以听到更加自然的声音､手术方式较为微创等｡有文献报道,前庭窗后硬化程度较轻､曾使用助听器且言语识别率>50%的晚期耳硬化症患者成功率较高,而前庭窗后硬化严重､耳蜗基底骨化且言语识别率<30%的患者成功率较低[21]｡其弊端是无法改善SNHL,且对于部分骨导阈值无法测量的晚期耳硬化症患者而言,镫骨切除术术后的获益难以预测,远期效果也欠佳[17,21,29]｡但镫骨手术不会影响后续CI的效果,对大多数晚期耳硬化症患者来说是相对安全的手术方式,可以在CI之前尝试[22]｡

3.4CI

3.4.1CI疗效评估

CI是目前治疗耳硬化症的一种方法,晚期耳硬化症患者表现为重度或极重度听力损失,可以通过植入CI改善听力和言语识别能力｡有学者认为言语识别评分<30%的患者首选CI治疗,评分30%~50%之间的患者亦可选用[28]｡在一项针对48例(52耳)接受CI的晚期耳硬化症患者回顾性队列研究中,术后3个月的平均言语识别率(50.6%±26.3)较术前基线水平(11.1%±17.5)有统计学显著改善(P<0.001),并且与双侧听力损失和耳蜗解剖正常的语后聋成人患者1414例进行了对比,两组患者在植入前后3个月(39.5%vs41.4%)和12个月(47.6%vs48.9%)的言语感知改善方面无显著差异｡在重度听力损失患者中,使用CI的成功率很高,达81.8%[18]｡多中心临床研究证实了CI在晚期耳硬化症中的临床有效性及安全性[21,30-32]｡

3.4.2CI并发症及并发症处理

CI并发症:晚期耳硬化症患者耳蜗解剖结构的改变和海绵状骨的存在增加了CI植入的难度,并存在一定风险｡主要包括骨质硬化和新生骨形成导致的电极插入困难､面神经刺激､费用成本高､对手术技术要求高等｡此外,新生骨和纤维组织形成有时会导致连合管阻塞､萎缩或纤维化,从而难以保留残余听力或出现眩晕[33-34]｡其中面神经刺激(facialnervestimulation,FNS)是耳硬化症患者植入CI后最常见的并发症｡其症状包括面部刺痛和面部痉挛,出现FNS可能是海绵状骨导致骨骼对电极和面神经(尤其是中阵列电极)之间电流分流阻力下降,可发生在电极激活时和后续监测设备期间[35]｡耳硬化症患者术后出现非听觉刺激､听觉效果不佳通常与电极类型或疾病的严重程度有关｡与早期耳硬化症患者相比,晚期耳硬化症患者在接受CI时出现相应并发症或预后不佳的概率更高｡并发症处理:为了消除或尽量减少FNS,必须通过调整CI的刺激模式,将最大电流水平的振幅降至FNS阈值以下,甚至通过调整双相脉冲的宽度来减少电荷[36]｡三相脉冲模式也被成功用于缓解FNS症状[37-38]｡关闭故障电极也是一种方法[39],如上述方法都无法解决,可能需要考虑重新植入CI｡不完全植入并发症在保留残余听力的情况下,可以通过圆窗电极植入将耳蜗内创伤降至最低｡因为圆窗植入比耳蜗造口植入在CI术后引发的新骨生成和纤维化更少[33-35]｡无论选用何种方式植入,都不宜选择过长的电极,其通过耳蜗的长度更长,会导致更严重的蜗内损伤｡

3.4.3CI药械组合产品的应用

由于电极植入过程所造成的耳蜗精细结构的机械性损伤,以及内耳纤维化､骨化等病变,CI的功效会降低｡CI联合使用药物治疗能一定程度提高晚期耳硬化症患者的预后｡随着植入器械的产品升级与技术进步,以及临床需求的不断提高,在CI方面,将电极直接植入耳蜗内,建立内耳局部给药途径可实现耳蜗靶向治疗并提高疗效｡具有给药功能的CI药械组合产品的研究和开发,在内耳局部给药治疗中成为了新的重点项目｡根据CI实现给药功能的方式,可分为药物洗脱和药液递送两类[40]｡在药物洗脱中,固态的药物分散负载于载体内,载体以某种形式与CI电极结合,从而形成给药CI｡给药CI电极植入后,药物从载体中缓释从而实现治疗｡药液递送通常是在CI结构基础上建立流体的递送通道,结合储药装置并通过动力装置将液态的药液经由CI电极递送至靶点｡使用包括地塞米松及其衍生物在内的糖皮质激素,用于减轻术后炎症反应,保护残余听力,避免纤维化包裹,降低电极阻抗仍是内耳局部给药治疗的首要任务｡

在以CI为基础的内耳局部给药方式上,镶嵌负载地塞米松的药物洗脱CI药械产品已成型,并即将应用于临床实践[40]｡目前的研究热点是涂层及触点载药[41]｡但在载体材料的长期植入安全性､药物的缓释/控释方面,仍需大量的试验验证｡具有药液递送功能的CI在治疗过程中极具潜力,攻克技术和工程难题后可能会成为晚期耳硬化症的重要治疗方式｡

综上,CI植入可以有效改善晚期耳硬化症患者的SNHL并提高言语识别率｡但其需行全麻手术,有基础疾病的患者可能无法耐受,植入后存在感染或需重新植入等风险,且治疗费用较高｡对晚期耳硬化症患者初次CI植入和镫骨手术的听力结果进行比较分析:植入CI能更大程度､更持久地改善言语识别率,并发症更少,患者满意度更高[30,39]｡然而,在这两种治疗方案之间做选择时,要考虑双耳听力损失的类型､耳硬化症的严重程度､病症的演变情况､患者的意愿､人工耳蜗费用和手术风险｡

3.5听觉脑干植入

人工听觉脑干植入(auditorybrainstemimplantation,ABI)是植入式听觉重建中的尖端技术｡ABI电极阵列绕过耳蜗和听觉神经,直接刺激脑干内耳蜗核上的听觉网络,让重度以上耳聋患者重获对声音的感知｡目前暂时没有关于ABI在晚期耳硬化症中应用的报道,但其可以作为CI植入困难的补救手段｡然而,对ABI长期随访结果表明,其临床获益个体差异大[42],且总体开放性言语感知不如CI理想｡ABI手术中最常见的并发症是脑脊液漏和电极移位,可能会出现音调模糊､头晕､眩晕､眼球震颤､头颈部疼痛,以及面神经刺激症状等｡ABI可以克服CI植入的禁忌证,但由于其手术难度大､并发症较多､手术预后暂不理想等问题,在晚期耳硬化症中的应用仍需进一步研究｡

4、总结

考虑到耳硬化症的自然发展过程,患者在发病早期的症状仅表现为镫骨活动障碍,但随着时间的推移,尤其晚期耳硬化症患者,会出现与内耳功能障碍相关的其他症状｡晚期患者平均听阈更差､言语识别率更低､耳聋时间更长｡因此,对于拒绝或无法接受手术治疗的患者可考虑使用药物或助听器,但药物治疗的效果具有不确定性;老年人和患有基础疾病的患者采用镫骨手术更佳;大多数患者在CI植入前可以尝试行镫骨手术并搭配使用助听器;对于具备手术条件的以混合性听力损失为特征的晚期耳硬化症患者,若镫骨手术和助听器疗效欠佳,则植入CI效果更好｡总之,应根据患者的病情､言语识别率､患者接受程度来选择适合的治疗方式｡若选择手术治疗,还应考虑耳科手术术中和术后会出现的相关并发症｡

参考文献:

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文章来源:谢羡,李湘胜,陈义.晚期耳硬化症的治疗进展与临床疗效评估分析[J].中华耳科学杂志,2025,23(05):694-698.