Tourette综合征(TouretteSyndrome,TS)又称多发性抽动症,是发生在儿童时期主要以慢性运动和发声抽动为特征的神经精神疾病。本病常共患行为障碍、情绪障碍,尤以强迫症状和注意力缺陷多动障碍为多见[1,2]。全球学龄儿童发病率在0.3%～0.9%,最新流行病学调查结果显示我国TS发病率为6.1%[3]。临床证据表明2/3的TS患儿临床症状可经药物控制或缓解,而1/3的TS患儿症状波动仍可持续至成年。本病近年来明显增多的发病趋势,以及疾病本身造成的患儿心理、学习及行为问题,不仅引起了医学界学者的关注,而且很多影视作品也在呼吁社会给予TS患儿更多理解与宽容[4,5]。本病的发病机制尚无定论,但就结合临床及实验研究来看,TS的发生与中枢神经系统内各种递质的合成、释放、代谢等方面紧密相关。中医药治疗TS临床疗效确切,并且避免了由于长期口服西药而造成的各种并发症(震颤、肌张力高、嗜睡等),得到了患儿家长的广泛认可。本文就中医复方基于神经递质释放抗抽动机制的研究做如下综述。

1、TS的中医病因病机

中医学并无小儿多发性抽动症这一病名,但根据TS患儿的临床表现,在诸多中医典籍里面找到相关的论述。大部分医家根据临床表现出的眼睛、嘴角以及肢体的抽动以“肝风”立论,“风胜则动”是本病的主要病机,有虚实之分,与五脏皆有关系,肝筋失养、脏腑五行失衡,痰阻、气郁等病机诱而发病,从三焦、卫气营血、风痰瘀辨证论治[6,7]。结合现代医学研究提出许多假说:①“伏邪致动”假说:研究表明TS患儿曾有A族β溶血性链球菌的感染史,后在体内产生抗体并与神经细胞有交叉反应,产生免疫活性物质作用于中枢神经系统,引起脑功能障碍,出现抽动症状,临床上TS患儿多伴有过敏性鼻炎、哮喘、反复呼吸道感染,其原因是由于机体感染链球菌后导致的自身免疫[8]。据此周亚兵[9]提出了“伏邪致动”的假说:患儿外感邪气伏而不发,遇到外邪侵袭引动伏邪导致抽动。②体质假说[10]:每一个患儿体质不同,那么对某些TS的易感性及病变倾向性也存在差异,甘璐[11]总结临床经验发现TS多发生于“气郁质”的人群。③颈椎紊乱假说:金昕在临床工作中发现的TS患儿多伴有寰枢关节不同程度的错位,提示TS可能是脊柱源性的疾病,由于长时间的关节错位导致相关肌肉韧带紧张,刺激颈上交感神经节而出现头面五官的不适,这类患儿以不自主眨眼为主要表现[12]。④血瘀致病假说:现代医学研究表明某些胎儿或新生儿疾病,如宫内窒息、脐带绕颈、新生儿缺血缺氧性脑病和颅内出血是抽动障碍发生的危险因素。按中医理论认为缺氧属于血瘀,病久成瘀,宣桂琪[13]发现部分患儿围产期异常,出生时有缺氧情况而认为血瘀也是TS发病的原因之一。⑤情志致病假说:研究发现考试压力、沉迷网络游戏等情志因素是TS最主要的诱发和复发因素[14],已经有康复科医师采用物理治疗、心理干预、习惯逆转训练、患儿家长教育等方法介入到TS的治疗中,也取得了一定的效果[15]。

2、神经递质与TS

TS的病因病机尚未明确,基于皮质-基底节-丘脑-皮质回路和神经递质的研究较为明确。回路富集了大量的神经递质、调质以及神经肽,由不同通路集合构成,负责整合、加工、传递来自大脑皮层各区域发出的信息,这些信息以神经元活动及神经递质释放为载体,直接或间接调控精神活动及运动行为。神经递质作为信息的传递体在躯体运动、情感行为、免疫应答等多方面都发挥着重要作用。“神经递质失衡”特别是以多巴胺为主的功能紊乱导致TS发病得到了众多学者的认可[16],之后的众多研究以及临床治疗中应用神经递质阻断剂(氟哌啶醇、硫必利、利培酮)能够有效地抑制抽动症状也证明了假说的成立。现对神经递质与TS的关系阐述如下。

2.1多巴胺(Dopamine、DA)

根据大量临床及动物实验提出了TS与DA系统有关的四种发病假说[17]:①DA能神经纤维过度支配假说;②突触前膜功能异常假说;③多巴胺受体(dopaminereceptor,DR)超敏感假说(DR数目或亲和力升高);④多巴胺转运蛋白(dopaminetransporter,DAT)过度活跃假说。DA神经元主要位于中脑和基底节,其合成是由其前体物质酪氨酸经酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)催化合成左旋多巴再经多巴脱羧酶(dopadecarboxylase,DDC)进一步催化产生。生成的DA由囊泡单胺转运体-2(vesicularmonoamine,transporter-2,VMAT-2)摄入、储存在黑质神经元(脑内80%的DA分布在此)突触囊泡内,等待释放的信号,当DA经由SNARE(solubleN-ethylmaleimide-sensitivefactorattachmentproteinsreceptors)蛋白复合体介导的“胞吐”形式释放入突触间隙[18],DA可与该神经元投射到纹状体的DA受体结合,可引起大脑皮质运动区兴奋或去抑制,最终使机体产生了抽动的现象。DA完成信号传递的任务之后,需要儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-o-methyltransferase,COMT)、单胺氧化酶(mineoxidase,MAO)的作用下生成代谢产物高香草酸(homovanillicacid,HVA),经尿液排出,或者由DAT重新摄入细胞膜内,以备再次利用。HVA可通过血脑屏障释放到机体外周血中,是体现多巴胺活性的主要指标。故大量的临床研究将检测外周血中HVA来间接推断脑内DA代谢和含量的高低,并与COMT,MOA两种酶的活性息息相关。前述四种假说是基于DA从合成到释放到代谢过程中的各种调节蛋白而提出的,这些假说解决说明了一些问题,但这些假说都是零碎,片面化的,甚至四种假说之间存在矛盾[16]。

2.2氨基酸类神经递质与TS

临床研究发现氨基酸作为神经递质可以调节脑功能、参与神经突触的可塑、心理、行为、学习记忆的过程起到重要作用,氨基酸代谢失调可以导致多种神经精神疾病,如癫痫、抑郁症等[19,20]。由于DA能系统失衡假说不能完全阐明TS的发病机制,而且DA能系统与谷氨酸(glutamicacid,Glu)能系统广泛的相互作用,越来越多的课题组发现氨基酸类神经递质与TS的发病紧密相关[22,23]。氨基酸类递质可以分为兴奋性和抑制性两大类。兴奋性氨基酸中起主要作用的是Glu,正常浓度下Glu是维持大脑皮层兴奋性的基础,而高浓度时,使细胞过度去极化引起K+外流,Cl-、Na+及水内流,引起神经元过度兴奋,导致神经元变性坏死,即兴奋神经毒性。此外,兴奋性氨基酸升高可促使N-甲基D-天门冬氨基酸(NMDA)受体-闸门型钙通道和电压-依赖型钙通道开放,Ca2+大量内流,导致钙超载,引起迟发性的神经细胞损害。抑制性氨基酸可抑制神经元兴奋,减轻神经毒性作用,例如γ-氨基丁酸(gama-aminobutyricacid,GABA),有学者提出增加细胞兴奋与抑制之比(ExcitationtoInhibition,E/Iratio)是神经精神类疾病发病机制的基础[24],正常状态下Glu和GABA相互制约、相互拮抗保持动态平衡,Glu作为神经递质发挥生理效应,平衡破坏后,Glu则起到神经毒性作用,损伤神经元从而引起异常的兴奋传递和突触可塑性,进而导致眼目、颈肩、四肢等抽动[25],也可能是E/I失衡后导致皮质-基底节-丘脑-皮质回路信号传输失灵,最终还是影响DA的释放引起TS[24]。同DA能神经元一样,Glu能神经元突触间隙Glu浓度与兴奋性氨基酸转运体(excitatoryaminoacidtransporter,EAAT)和囊泡谷氨酸转运体(vesicularglutamatetransporters,VGLUT)有着密切联系,VGLUT将神经元内的GLU摄入到囊泡内,EAAT的主要任务是对突触间隙中的重摄取,终止GLU的突触效应、降低胞外可能的毒性蓄积的作用,因此Glu的高浓度会负反馈的引起两者水平的高表达,降低两者的高表达可能是抗抽动的作用靶点[26]。

2.35-HT、NE与TS

5-HT也称血清素,在中枢神经系统中5-HT是一种与精神行为密切相关的抑制性神经递质,其神经元主要位于脑干中缝核。TS的发生与5-HT系统功能相对不足以及受体、转运体的异常有关[27]:在大脑5-HT的生成是由色氨酸在色氨酸羟化酶-2的作用下生成5-羟基色氨酸,进而脱氢生成5-HT,释放入突触间隙的5-HT与突触后膜的5-HT1A受体结合,使大脑皮质运动区兴奋性降低,从而起到了抑制抽动的作用。突触前膜上的转运体可从突触间隙中重新摄取5-HT,具有调节脑内5-HT含量和作用时间的功能,由此可见转运体的活性降低能抑制5-HT由突触间隙向胞内的转运,利于有限地充分发挥其生物学效应,增强5-HT能神经系统的功能。临床上氟西汀是基于5-HT再摄取抑制的原理发挥抗抽动的作用。NE与情绪、记忆、觉醒和行为有关,NE能神经元过度兴奋可产生攻击行为。在临床上使用可乐宁透皮贴剂(α-肾上腺受体激动剂)治疗TS获得良好的效果,其机制可能是其降低蓝斑区NE能神经元释放NE的能力[28,29]。

3、中药复方抗抽动的临床与实验研究

3.1止抽汤

景晓玉[30]采用亚氨基二丙腈(Iminodipropionitrile,IDPN)制备TS大鼠模型后以止抽汤(生药浓度1.2g/ml)按2ml/100g·d灌胃,每天一次,连续给药2w,给药结束后采用PCR法检测大鼠纹状体DRD1、DRD2、DRD3、DAT的mRNA表达水平。结果显示TS大鼠纹状体DRD1mRNA表达显著与低于氟哌啶醇组和止抽汤组,而止抽汤干预后使DRD1表达上调,同时止抽汤能使DRD2、DRD3的表达增多。多巴胺受体可分为D1R和D2R两大类,前者包括(D1和D5),后者包括(D2、D3、D4),D1R激活后表现为兴奋性特点,D2R激活后表现为抑制性特点,DA释放后,通过激活直接通路上的D1R,对运动回路产生去抑制作用,促进运动发起;当DA缺乏时,D2R则由Glu激活,通过间接通路对丘脑皮质投射产生抑制作用,降低运动兴奋性。IDPN具有下调纹状体DRD1mRNA的作用,从而反馈性地增加DRD1对DA的摄取,导致直接通路活动增加,皮层兴奋性增强,进而出现抽动症状,综合显示止抽汤通过使DRD1mRNA表达上调,逆转IDPN对DRD1mRNA的抑制作用,同时上调DRD2、DRD3mRNA的表达,对DA活动的间接通路起作用,反馈性抑制Glu的活性,从而达到抗抽动的效果,且与氟哌啶醇相比较,起效较快。

3.2健脾止动汤

王素梅课题组[31,32,33,34]采用健脾止动汤治疗TS从各方面进行了全面的研究,临床给予TS患儿健脾止动汤配方颗粒剂(每天一剂,分早晚两次冲服,连续使用12w),结果显示其可显著降低TS患儿的耶鲁综合抽动严重程度量表评分,临床效果明显,其作用机制与降低患儿血清DA、NE及GLU水平,升高GABA含量有关。同时给予TS模型大鼠免煎颗粒(生药浓度0.95g/ml)按2ml/100g·d灌胃,每天一次,连续6w,结果显示该方能明显改善模型大鼠的抽动样行为,其可能的机制是该方通过调控大鼠纹状体DA和GLU双系统、多靶点来发挥抗抽动的作用。该课题组还测定了大鼠皮质及纹状体区强啡肽及其前体物质强啡肽原mRNA的表达情况,健脾止动汤抗抽动的机制可能与抑制纹状体区强啡肽过表达、降低直接通路的易化作用有关。除此之外,健脾止动方可以提高TS大鼠皮质及纹状体区的4种神经营养因子的含量,从而降低IDPN对神经元及脑区结构的神经毒性损伤。该方还可以通过上调纹状体ETTA1和下调VGLUT1来维持Glu的正常浓度而抗抽动[35]。

3.3菖蒲郁金汤

李玉霞[36]采用菖蒲郁金汤(每日1剂,水煎2次,煎液混合,取汁200mL～300mL,分早、中、晚3次温服)加减治疗60例多发性抽动症患儿3月,结果显示该方具有明显的抗抽动作用,除2例患儿出现大便溏稀、纳食欠佳的不良反应外,无其他不适症状,安全有效,部分患儿随访1年未见复发。高汉媛[37]用菖蒲郁金汤(生药浓度5.152g/ml),按1.5ml/100g·d灌胃,每天一次,干预TS大鼠模型,第28d检测大鼠纹状体中DA、HVA、海马NE、脑干5-HT及血浆DA、HVA、NE、5-HT的含量情况;RT-PCR、WB法检测纹状体DRD1、DRD2、COMT、MAO-B、DATmRNA及蛋白表达,结果显示模型对照组DA、HVA含量降低,菖蒲郁金汤干预后含量升高;菖蒲郁金汤能促进模型大鼠海马组织中5-HT含量升高,上调DATmRNA及蛋白表达,综合结果显示菖蒲郁金汤能够降低大鼠运动行为评分,具有一定的抗抽动的作用,且其抗抽动作用优于泰必利。高汉媛认为TS的发病不单是某一神经递质的功能紊乱而是以DA系统为主,与5-HT、NE密切相关三种神经递质系统的平衡关系打破所致。由此可见菖蒲郁金汤发挥抗抽动的机制可能是增强DAT的表达,降低DR的敏感性,促进DA代谢,从而拮抗DA系统功能亢进,并增加5-HT的含量以增加其抑制稳定的作用。

3.4升清降浊制动颗粒和文静汤

郑宏[38]给予TS患儿口服升清降浊制动颗粒(依据不同年龄段给予半剂至一剂半)治疗12w,结果显示总有效率为93.02%,对52例患儿进行6个月随访,中药治疗组复发率为9.38%、远低于硫必利治疗组的23.8%。高国财[39]采用升清降浊制动颗粒(1g颗粒剂相当于9g生药)按2.58mg/kg·d灌胃,每日1次,连续21d,观察到TS大鼠运动行为及刻板行为明显减少,其作用机制可能是通过调节脑内Glu、天门冬氨酸(asparticacid,ASP)与GABA平衡实现的,王佳[40]采用文静汤进行动物实验取得了同样的结果,这与E/I失衡的结论相一致。王素梅课题组用健脾止动汤干预TS模型大鼠检测表明Glu含量升高的同时,GABA也升高了,推测其原因可能是Glu浓度升高引发机体防御性脑保护机制。王素梅课题还明确了EAAT1和VGLUT1mRNA的异常表达影响了Glu的转运和代谢,导致Glu在突触间隙中过度累积,引起兴奋性毒性与TS之间的关系,而健脾止动汤的抗抽动则是通过上调纹状体EAAT1mRNA和下调VGLUT1mRNA的表达来实现的。

3.5九味熄风颗粒

该方是名老中医邹治文的经验方,其课题组采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究的方法证实九味熄风颗粒的临床疗效和安全性[41]。张慧娟[42]采用口服九味熄风颗粒联合可乐定透皮贴片(依据患儿具体年龄和体重确定用量)治疗TS患儿12w,治疗后患儿临床症状改善明显,检测血清中GLU、ASP、DA、5-HT、NE水平均显著降低,而GABA水平显著升高,且较单纯的西药可乐定组更加显著。姚阳[27]发现TS大鼠纹状体内5-HT和5-HIAA的含量较正常大鼠低,可能的原因是DOI作为5-HT2A/2C的激动剂,消耗掉了部分5-HT受体,反射性的抑制了神经元释放。NE能神经元过度兴奋可产生攻击行为,脑内NE的浓度升高,出现TS样的行为,使用抑制剂后活动过多的行为被抑制。

3.6熄风静宁汤

该方为刘弼臣教授的经验用方,临床实践已经证实该复方疗效显著、副作用少。于敬龙[43]用本方(6mg/kg,临床等效剂量)灌胃干预TS大鼠模型4w后,抽动症状得到了明显改善,检测大鼠纹状体内DA、NE、5-HT的水平均显著降低,说明该方是通过调节DA、NE、5-HT三者之间的平衡达到抗抽动的目的。下丘脑-垂体-肾上腺(Thehypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)轴是人体最重要的内分泌系统之一,与神经递质相互影响,该课题组同时测定了HPA轴相关激素水平,结果显示其水平均显著升高。证实TS模型大鼠的确存在HPA轴功能亢进,临床研究也得出了相一致的结论,综合说明TS的发生与HPA轴的应激反应异常有关,也解释了患儿在紧张、焦虑、睡眠障碍等应激状态下的时候抽动症状会加重的原因。

4、总结与展望

TS虽然不是儿科领域的危急重症,但是给患儿身体和心理带来了巨大的影响,特别是某些共患注意力缺陷多动症的患儿在学习、生活上诸有不便困难,甚至遭到歧视、排斥,对患儿及其家长的影响甚大,甚至影响儿童性格的塑造,部分患儿成年后如何融入社会也成为社会问题。西药治疗TS效果虽然明显但都有严重的副作用,如嗜睡、恶心、头痛、体重增加,严重者会出现认知障碍,锥体外系反应,对患儿性格塑造、学习成绩必定有着极大的影响,这些都是患儿及家长无法接受的[44]。相比之下,中医药治疗TS是多个神经能系统的各环节整体调控,并且中药可以配合针灸、推拿等治疗手段进行综合干预,临床效果也得到了患儿家属的肯定[45]。

目前中医药对TS的研究借助先进的实验技术、更贴近临床实际的研究方法印证了神经递质失衡假说在TS发病过程中的重要作用,使得TS的病因病机逐渐明晰起来,为今后中医药深入研究提供了指导及借鉴。但由于不同的神经递质释放模式不同、并且存在时间和空间上的差异性、神经递质受体种类复杂、以分布的不同,功能不同,使得TS的神经递质失衡假说存在着亟待研究解决的问题:首先大部分实验的关注点都集中在以DA系统失衡上,但对Glu、GABA、5-HT系统以及各神经递质之间的相互作用没有进行深入探究,且对某一神经递质从合成、储存、释放、代谢等各环节也未进行深入的研究,应该站在更加宏观的角度上尽可能的阐明其各神经递质系统相互作用的机制,采用微透析法、电化学法(安培法、快速扫描循环伏安法)、荧光成像法、神经递质探针等技术手段实现在活体动物实时监测不同脑区神经递质的变化情况,以期更好地阐释TS的发病机制和寻找精准的作用靶点。其次本病病程较长且复发率较高,虽然临床表明中药复方治疗能够明显改善患儿抽动症状但是对患儿的复发率鲜有文献进行追踪报道,今后应针对复发情况、复发的原因以及复发过程中神经递质的变化情况深入研究,这样更能够体现出中药治疗本病整体调控的特色和稳定持久的作用效果,也更好的说明其干预机制。

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