复发性流产(Recurrentspontaneousabortion,RSA)是指与同一性伴侣发生2次或2次以上,胎龄在28周前的妊娠丢失,包括连续发生的生化妊娠[1]。RSA发病率约占育龄期妇女的1%～5%[2],其病因复杂,主要包括遗传、感染、男方、内分泌、血栓前状态、解剖结构异常、自身免疫性疾病等因素。血栓前状态(Prethromboticstate,PTS),又称为易栓症(Venousthromboembolism,VTE),是指患者促凝、抗凝或纤溶系统的功能紊乱或者障碍等导致血液中抗凝物质数量减少或功能下降,使血液呈现出一种高凝状态[3]。妊娠期妇女血液通常呈现生理性高凝,益于维持纤维蛋白沉积,有助胎盘的完整性以及剥离而形成血栓,是预防产后出血的重要机制。研究发现,约有66%的RSA患者存在至少1项凝血系统的功能异常,RSA合并PTS妊娠妇女胎盘局部微血栓形成,子宫内膜及胎盘绒毛间隙血流灌注不足,导致子宫胎盘滋养层细胞缺血缺氧,最终可致胚胎着床失败或胎儿发育不良、胎死宫内等不良妊娠结局[3]。现代医学中,RSA合并PTS治疗手段主要为抗凝及抗血小板治疗,但因诊断标准及用药指南尚未明确,存在出血、过敏等风险,反复流产严重影响育龄期女性的身心健康,是目前亟待解决的难点问题。

中医学中复发性流产属于“滑胎”范畴,亦称“数堕胎”,具有“屡孕屡堕”,甚或“应期而堕”的特点。历代医家认为,滑胎责之于肾,肾为生殖之本,且胞胎系于肾,肾之阴阳失调,则胎元失于固摄,致胎数堕。研究表明,血栓前状态符合中医学“血瘀”的病理状态,治疗重在活血化瘀。中医药治疗滑胎具有显著优势,历代医家各有特色。谈勇教授系岐黄学者、江苏省名中医,有着深厚的中医基础,擅长中西医结合治疗复发性流产合并血栓前状态,经验丰富。现将谈勇教授“通因通用”法治疗血栓前状态致复发性流产的经验进行总结如下。

1、“通因通用”渊源

“通因通用”即采用的方法及方药顺从疾病的证象的治法,属反治法。《素问·至真要大论篇》言:“通因通用,必伏其所主,而先其所因。”张从正在《儒门事亲》中提及“癥瘕尽而营卫昌”,认为攻下逐瘀才能使气血调畅。张仲景提出:“所以下血不止者,其瘕不去故也,当下其瘕。”开创通因通用法在妇科应用之先河。在妇产科学方面,以“通利逐瘀”之法治疗以漏下崩中等为假候之病证,适用于内有瘀结而致滑胎漏血者,以达“止”之效。所谓通法非独下也,《医学真传·心腹痛》云:“通之之法,各有不同。调气以和血,调血以和气,通也;上逆者使之下行,中结者使之旁达,亦通也;虚者助之使通,寒者温之使通,无非通之之法也。若必以下泄为通,则妄矣。”

谈勇教授认为,“通因通用”思维与滑胎之血瘀证的生理特点相契合,虽有胎漏、滑胎等通利之象,实为瘀血作强,通而不畅,临床上宜审证求因,在培元固胎的基础上,须灵活运用化瘀、祛湿、行气、清热之法,使补而不滞,治病求本,化瘀养血以安胎。针对RSA合并PTS患者重在祛瘀生新、以通为塞,切勿见血止血,以免闭门留寇之弊。

2、妊娠全程“瘀滞”病因病机

2.1恶血内停,和血为要

瘀血不仅是病理产物,更是病因所在。《灵枢·邪气脏腑病形》有云:“有所堕坠,恶血留内”,此恶血即瘀血、积血(包括离经之血),阐明若瘀不化则血难新生,癥不消则胎难生长。谈勇教授亦观察到临床上血栓前状态致复发性流产者常兼见舌质色暗并伴有瘀斑瘀点、舌底络脉迂曲青紫之证,强调RSA合并PTS患者病机在于“瘀”。首先,妊娠期冲任汇聚精血于胞脉胞络,以资胎元,血聚于下,滞而不走,加重血瘀,形成恶性循环。其次,患者反复流产,受金刃损伤(人工流产清宫术),微循环系统受损,血小板聚集功能亢进,局部微血栓形成,缺血缺氧,土地贫瘠则胎儿失养,发生胎漏、滑胎。此外,素体本虚,孕时精血下聚,运血无力,因虚络瘀,或气之固摄失司,血溢脉外,致阴道流血,离经之血瘀积,占据胚胎生长之地而致胎堕,又有络脉瘀阻,气血不足,因瘀致虚,胎失资养而堕。

2.2肾虚为本,阴阳失调

《女科经纶》言:“女子肾脏系于胎,是母之真气,子所系也,若肾气亏损,便不能固摄胎气。”胞宫属奇恒之府,妊娠期藏而不泻,肾为封藏之本,主静,素体肾之阴阳气偏亏,肾阳虚者,温煦失司,胞脉虚寒而血运不畅,胞络瘀阻;肾阴虚者,火热内生,迫血妄行,离经之血滞于脉外,或精血化源不足,血少运行不畅,久积成瘀;再者肾气亏虚,鼓动无力,而受孕时精血下聚养胎,血行不畅,因虚络瘀,均致胎元失摄。屡孕屡堕,进一步损耗肾气,伤及冲任胞络,血运阻力增加,加剧瘀血形成,旧血不去、新血不生,从而阻碍新孕,形成恶性循环。

2.3阳热动血,瘀滞胞络

《胎产心法》云:“胎漏多因于血热。”女子属阴类,以血为本,谈勇教授认为RSA合并PTS的病因除“肾虚、血瘀”外,“血热”亦不容忽视。滋阴派医家朱丹溪认为滑胎的病因病机多属阴虚血热,提倡“产前当清热,清热则血循经不妄行,故能养胎”。复发性流产患者常面临巨大压力,劳心伤神,心火炽盛,导致夜寐欠安,睡眠不足暗耗阴精,肾阴亏于下,不得上济心火、坎离失济、扰动胎元;或肝气郁结、郁而化火,热盛伤津动血,血不循经致阴道出血;或思虑伤阴,阴亏血少,虚热内生,脉络滞涩,久而成瘀;或饮食不节损伤脾胃,脾运失司,内生湿热,湿热瘀胶结;或素体阴血亏虚,妊娠期精血汇聚冲任胞络滋养胎元,肾阴益虚,难以制约相火,热扰胞宫。

2.4肝脾失疏,瘀血阻络

女子以肝为先天,以血为要。《傅青主女科》载:“女子善怀多郁,肝经一病……艰于生育。”复发性流产患者忧郁多虑,多次流产带来的恐慌造成情绪过度刺激,超出孕期母体生理调节范围,肝失疏泄,导致气血阴阳不调,胞宫养胎无权,出现阴道出血、胎堕而下。《格致余论》记载:“或劳怒伤情,内火便动,亦能堕胎。”肝气郁结,郁久化火,热扰胞宫,致胞宫安胎无力。《临证指南医案》道:“胎气系于脾,如寄生之托于苞桑,女萝之施于松柏,脾虚胎无所附,滑堕难免矣。”脾胃是气血生化之源,《灵枢·痈疽》云:“中焦出气如露,上注溪谷,而渗孙脉,津液和调,变化而赤为血”,中焦脾胃吸收水谷精微,运化产生气血津液,津液化生为血充盈脉道。妊娠期人体需要大量精血汇聚胞宫养胎,若脾胃虚弱,气血生化乏源,则致脉道失摄,血溢脉外,脉管无气,停留为瘀。《证治汇补》云:“治血必先调气,气顺则血行。”因此,对于肝脾失调型RSA合并PTS患者,“通因通用”思想体现在调理气机,气畅血行以止血固胎。

3、治则治法

3.1因瘀碍胎,化瘀止血

RSA合并PTS患者“屡孕屡堕”“应期而堕”“阴道出血”之“通”症,治疗在于“通因通用”,即去瘀生新、引血归经。谈勇教授主张临床治疗RSA合并PTS患者以化瘀和血为要,常用丹参活血祛瘀,取“一味丹参散,功同四物汤”之意,有研究显示,丹参中的丹参酮ⅡA成分具有抗血小板聚集、修复血管内皮损伤以及抑制APS患者炎症刺激及免疫活化作用,可改善血栓前状态,从而保护胚胎[4]。谈勇教授认为孕时精血聚养胎,故要重视益精养血,寓通于补,善用炒白芍养血柔肝,缓中止痛;阿胶珠此类血肉有情之品以补血养阴,滋养冲任血海,化瘀安胎。此外,当出血与瘀滞并存时,谈勇教授常予以三七粉、藕节炭、茜草炭等,具有止血与化瘀双向调节作用。然有医者恐活血化瘀药物伤及胎元,实为瘀血阻滞者,应遵循《素问·六元正纪大论》中“有故无损”以及“大积大聚,其可犯也,衰其大半而止,过者死”的原则,谨记妊娠期用药的安全性。

3.2补肾祛瘀,寓通于补

妊娠病治疗前提为“治病与安胎”并举。谈勇教授临床发现RSA合并PTS患者常见有腰酸膝软、健忘乏力、夜尿频多等肾气不足之证,治疗重在补肾固胎,寓通于补。《女科经纶·引女科集略》云:“女之肾脉系于胎,是母之真气,子之所赖也,若肾气亏损,便不能固摄胎元。”胎漏、胎动不安根本病机为肾气不足,谈勇教授擅长以寿胎丸为基础加减化裁,以达补肾安胎之功。常用菟丝子、桑寄生补肝肾、安胎元;川续断、杜仲益肾固冲,强壮胎气。实验研究表明,菟丝子中活性成分(黄酮类化合物)能够以剂量依赖性调节RSA相关信号通路,促进胚胎着床、胎盘及母胎界面微循环通畅,提高子宫内膜容受性,维持胎儿免疫耐受性,提高胚胎着床率和移植成功率[5]。亦有研究发现,桑寄生中含有槲皮素,具有提高的激素水平和抗血栓之效,还能改善免疫平衡,调节氧化应激,具有良好的保胎作用[6]。《傅青主女科》记载:“精满则子宫易于摄精,血足则子宫易于容物,此有子之道也。”肾藏精,谈勇教授认为补肾填精以培先天为RSA合并PTS的主要治法,兼养血活血,则精气血充盈,胞脉鼓动有力,胞宫开泻有度自能荫胎,但切忌选用过于寒凉或温燥之品,以免留瘀、动血。

3.3清热活血,中病即止

谈勇教授发现RSA合并APS患者多见夜寐欠安、舌尖红、质紫暗、脉弦细等瘀热互结之证。治疗提挈“通因通用”之纲,予以清热化瘀安胎之法,常配伍苎麻根清热安胎、凉血止血,以“清利祛逐”之法合“通因通用”法之要义,而达止血固胎之效。现代药理学研究证实,苎麻根中蒽醌、黄酮等主要成分具有抗氧化、止血作用,预防不同程度的阴道出血,另外黄酮苷能够抑制妊娠子宫活力,苎麻根能够调节母胎免疫耐受,维持正常妊娠,预防流产[7-8]。茯神宁心安神,研究发现,茯神具有协同戊巴比妥钠的中枢抑制作用,能够镇静安神,改善睡眠[9],保证足够睡眠,寐安神宁,则心火潜降、肾水得温、阴得阳助则源泉不竭,胎元自安。若妊娠恶阻者,加竹茹清胃止呕、清热安胎,亦能止血,清代唐宗海认为“竹茹象筋脉,则清脉络之热以和血。”亦有“利窍”之功,止血而不留瘀,体现通因通用的思想。

3.4健脾疏肝,养血化瘀

谈勇教授深谙肝脾为中枢气机升降之枢机,肝脾条达则气畅血盈,胎得其所。临床上针对有情绪忧郁,两侧少腹刺痛或抽痛,大便不成形或便秘等肝郁脾虚症状的RSA合并PTS患者,常予以炒白芍养血和血、柔肝止痛,《长沙药解》评价其为“入肝家而清风”。佐合欢米疏肝解郁、行气宽中,并重视心理疏导,予患者以慢声细语,建立信心,缓解焦虑。党参、炒山药健脾益气养血;茯苓、茯神补益心脾之气、利水渗湿、升中有降,白术除脾湿,固中气,集升降于一身,四者共用取参苓白术散之意。佐以陈皮、木香、炒谷芽等理气和中、疏解肝脾之郁,正如《妇人大全良方》记载:“夫人以胃气壮实,冲任荣和,则胎得其所,如鱼处渊。”并嘱患者合理饮食,保持健康体质量,脾气健旺,则胎元稳固,胎有所养。

3.5衷中参西,预培其损

现代医学血栓前状态分为遗传性和获得性,遗传性PTS主要为抗凝蛋白缺陷,获得性PTS主要包括抗磷脂综合征、获得性高同型半胱氨酸血症等疾病。目前认为PTS和自身免疫异常所致RSA使用抗凝和/或抗血小板治疗能显著改善妊娠结局[10]。推荐使用低分子肝素(LMWH)和/或联合低剂量阿司匹林(LDA,LDA≤100mg/d)进行抗凝和抗血小板治疗[11-12]。但由于RSA合并PTS临床表现不明显及用药指征尚未明确,临床存在用药不足或超适应证用药等不恰当现象。

谈勇教授认为抗血小板及抗凝类药物与中医“通因通用”法相契合,紧跟现代医学研究进展,衷中参西,面对滑胎、胎漏患者,避免一味见血止血,中西医联合治疗,相辅相成。西药的使用存在出现绒毛膜血肿、孕囊旁积液等弊端,而中药在规避该不良反应方面具有相当优势。张景岳有云:“保胎若待临期,恐无及也。”谈勇教授针对RSA合并PTS患者基于中医“治未病”和“通因通用”思想理论,于孕前3个月开始调理,预培其损,基于“肾虚血瘀”这一根本病机,予以滋阴补阳序贯疗法加用丹参、赤白芍、当归等和血活血类中药,联合阿司匹林等药物治疗,培元固本、养血化瘀,改善血栓前状态,提高子宫内膜容受性,为胚胎着床创造良好环境,提高胚胎着床及保胎成功率。确认胎元正常后,予寿胎丸化裁(丹参,党参,川续断,杜仲、炒山药,茯神等)补肾安胎、养血化瘀,联合低分子肝素、阿司匹林等抗凝及常规治疗,视凝血指标及病情动态变化及时调整用药,较单纯西药治疗能够减少用量,降低出血、肝损伤等风险,具有较高的安全性。此外,谈勇教授结合中医特色外治法,取关元、肾俞、中脘等予穴位贴敷、针灸疗法等,固本填精,和血化瘀。

4、案例举隅

李某,31岁,0-0-3-0,2021年4月27日初诊。患者因“不良妊娠3次,末次流产后近1年”就诊,病史:患者结婚3年,2018-2020年间自然妊娠分别于孕6周、8周、9周胎停3次,绒染及双方染色体正常。双侧输卵管通畅。MC:13岁初潮,6～7天/28天。LMP:2021-04-25,量中,色暗,夹有血块,经行第1日色黑,第2日有血块流出,呈烂肉样,左小腹疼痛。刻下:月经周期第3天,量中,色红,面部痤疮,舌体淡胖、质紫暗、苔白,脉弦。辅助检查示:内膜5.5mm,左卵巢储备5～6枚,最大一枚8mm×5mm,右卵巢储备5～6枚,最大一枚6mm×5mm。中医诊断:滑胎(脾肾不足、瘀血阻络证);西医诊断:复发性流产。应按经期论治,健脾益肾、化瘀通经。处方:炒当归6g、赤芍10g、茯苓10g、益母草12g、川牛膝10g、香附10g、醋五灵脂10g、醋延胡索10g、泽兰15g、乌药12g、炙甘草3g、陈皮10g、蒲黄炭10g、马齿苋12g、三七4g,3剂。待经后期,以滋阴养血、健脾益气为主,予党参12g、女贞子15g、菟丝子12g、炒白芍12g、炒山药15g,酒萸肉10g、续断10g、炒白术12g、茯苓12g、茯神12g、墨旱莲12g、丹参6g、木香10g、焦山楂10g、焦六神曲12g、灵芝15g、徐长卿10g、蝉蜕6g、炙甘草3g,7剂。

二诊(2021年5月8日):LMP:2021-04-25,6日净。刻下:月经周期第14天,见透明拉丝带下,心悸,面部痤疮,舌质紫暗、苔白,脉细弦。辅助检查示:蛋白S测定:49.2%(偏低),LA1:30.9s(偏高),内膜:9.4mm AB-,Rf:16mm×13mm。修正西医诊断:复发性流产合并血栓前状态(APS)。按经间期论治,予补肾促排卵汤加减。处方:炒当归10g、赤芍10g、炒白芍10g、炒山药15g、熟地黄8g、牡丹皮10g、茯苓10g、川续断10g、菟丝子10g、鹿角片6g、酒萸肉6g、醋五灵脂10g、红花6g,5剂。继续行抗血小板治疗,予以阿司匹林25mg,日2次。纷乐、泼尼松调节免疫。

三诊(2021年5月10日):LMP:2021-04-25,6日净。刻下:月经周期第16天,舌质淡紫、苔白,脉细。辅助检查示:内膜11.9mm BC-,右侧优势卵泡已排。按黄体期论治,补肾助阳,健黄体促孕。处方:巴戟肉10g、川续断10g、盐杜仲10g、补骨脂10g、菟丝子15g、槲寄生10g、党参12g、黄芪12g、甘草5g、鹿角霜20g、煅紫石英15g,14剂。继续予以地屈孕酮行常规黄体支持治疗。抗血小板、免疫调节治疗用药同前。随后中西医结合调整月经周期兼卵泡监测诱导助孕3个月。

四诊(2021年8月21日):LMP:2021-07-15。刻下:停经38天,阴道少量褐色分泌物,两侧小腹疼痛时作,腰酸隐隐,舌质紫暗,苔根腻,脉滑。辅助检查示:HCG:43506m IU/m L。B超:宫内早孕,GS:18mm×9mm,内见卵黄囊。D-D:0.43mg/L(偏高),血小板聚集率(ADP):82%,胶原:75%,肾上腺素:52%,花生四烯酸:24%。处方:(1)依诺肝素钠注射液5000IU,日1次行抗凝治疗;(2)予地屈孕酮、黄体酮注射液行常规黄体支持;(3)予益肾化瘀汤化裁,通因通用,药方:党参12g、丹参3g、炒白芍15g、炒山药15g、槲寄生12g、杜仲10g、菟丝子15g、炒白术10g、酒萸肉10g、茯苓10g、茯神10g、苎麻根10g、炙甘草5g,9剂。

五诊(2021年9月1日):刻下:孕约7周,阴道出血止,恶心干呕,日作3～4次,左侧小腹刺痛,无腰酸,舌质紫暗、苔白腻,脉滑。辅助检查示:GS:33mm×17mm,见胚芽及胚心搏动,双侧子宫动脉阻力指数增高。处方:(1)予益肾化瘀汤加减,养血和血,固本安胎,药方:党参12g、丹参3g、川续断15g、槲寄生12g、杜仲10g、菟丝子15g、炒谷芽10g、炒山药15g、紫苏叶6g、紫苏梗6g、姜竹茹6g、枇杷叶6g、陈皮8g、木香10g、合欢米6g、燀苦杏仁6g、炙甘草3g,9剂;(2)抗凝、抗血小板治疗及黄体支持疗法同前。

六诊(2021年9月13日):刻下:出血止,恶心缓解,无腰酸腹痛,舌质淡、苔白腻,脉滑。辅助检查示:胚胎发育符合孕周,子宫动脉阻力未见异常,复测血小板聚集率、血栓弹力图、D-二聚体均未见异常。嘱西药继续服用,后定期随诊,按常法递减激素,于孕12周后转诊至产科保胎,后期电话随访,患者于2022年4月17日顺利产下1女,体健。

按:该患者就诊时共3次孕28周前的不良妊娠,结合相关凝血指标结果,符合复发性流产合并血栓前状态(APS)的诊断,根据临床表现,辨证为脾肾不足、瘀血阻络证。谈勇教授采用分期疗法,于孕前3个月予以滋阴补阳序贯疗法,审因论治、预培其损、补肾化瘀,改善子宫动脉血流,提高内膜容受性,为胚胎着床提供有利条件。孕后予以益肾化瘀汤加减,衷中参西、养血和血、固本安胎、通因通用,缓解阴道出血,效如桴鼓。

5、结语

谈勇教授认为临床上复发性流产血栓前状态患者多属肾虚血瘀证,但仍需审证求因,治病必求于本。遇阴道出血、先兆流产等象时,切勿见血止血,闭门留寇,当予以“通因通用”之法,化除恶血以安胎元,并联合现代医学治疗,评估相关指标,选择使用适当剂量的抗凝或抗血小板药物。然亦不可一概投以通利之法,当先辨虚实,以正本清源、固本培元,滑胎多属虚证,法应寓通于补,方为“通因通用”理论之真谛。

参考文献:

[1]中华医学会妇产科学分会产科学组,复发性流产诊治专家共识编写组.复发性流产诊治专家共识(2022)[J].中华妇产科杂志,2022,57(9):653-667.

[2]陈建明,牟方祥,纪亚忠,等.复发性流产病因检查专家共识[J].中国计划生育和妇产科,2022,14(2):3-9.

[3]中华医学会血液学分会血栓与止血学组.易栓症诊断与防治中国指南(2021年版)[J].中华血液学杂志,2021,42(11):881-888.

[4]段志颖,童星丽,黄紫微,等.丹参酮ⅡA对反复流产小鼠模型蜕膜组织､胎盘膜联蛋白A5表达的影响[J].中成药,2021,43(11):3182-3186.

[5]孟永丽,李晖.菟丝子活性成分预防复发性流产作用机制研究进展[J].江苏中医药,2023,55(1):73-77.

[6]张堃,吕向坤,焦艾丽,等.JAK2/STAT3通路槲皮素对先兆流产大鼠的保胎作用及对激素水平的影响[J].武警医学,2021,32(11):963-968.

[7]赵彩霞,张芬芬,程梦迪,等.基于网络药理学预测苎麻根治疗自然流产的作用机制[J].阜阳师范学院学报(自然科学版),2020,37(2):40-45.

[8]盛忠梅,刘湘新,朱天倬,等.苎麻根叶有效成分及其药理作用研究[J].湖南农学院学报,1989,(S1):144-148.

[9]游秋云,王平.茯苓､茯神水煎液对小鼠镇静催眠作用的比较研究[J].湖北中医药大学学报,2013,15(2):15-17.

[10]国家妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会专家共识编写组.复发性流产抗血栓药物治疗中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志,2022,42(12):1207-1217.

[11]国家妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会专家共识编写组.复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(10):861-875.

[12]低分子肝素防治自然流产中国专家共识编写组.低分子肝素防治自然流产中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志,2018,38(9):701-708.

基金资助:国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目(国中医药人教函[2023]85号);

文章来源:姜晓杰,谈勇.谈勇教授“通因通用”法治疗复发性流产血栓前状态临证经验[J].亚太传统医药,2024,20(11):98-102.