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富血小板血浆治疗薄型子宫内膜患者对冻融周期妊娠结局的影响

2020-06-16 1074 上传者：管理员

摘要：目的:探讨富血小板血浆(PRP)治疗薄型子宫内膜的有效性。方法:将冷冻-解冻胚胎移植(FET)周期中子宫内膜对标准激素替代疗法(HRT)反应不良(子宫内膜厚度<7mm)的92例患者分为PRP组(46例)和对照组(46例)。PRP组46例中,除HRT外,在FET周期的第13天将1mlPRP注入子宫腔。对照组46例仅接受HRT。如48h后子宫内膜厚度未能增加,则在同一周期中重复PRP灌注。子宫内膜厚度达到≥7mm时,进行胚胎移植。比较两组的子宫内膜厚度、胚胎着床率、临床和持续妊娠率。结果:与对照组相比,PRP组的子宫内膜厚度显著增加至(8.76±0.65)mm(P=0.001),胚胎着床率和临床妊娠率显著增高(分别为21.0%和40.5%)。结论:PRP可有效促进薄型子宫内膜患者子宫内膜的生长,改善妊娠结局。

关键词：
妇科疾病
妊娠结局
富血小板血浆
薄型子宫内膜
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足够的子宫内膜厚度对于胚胎的成功植入至关重要。尽管由Kasius等[1]进行的荟萃分析表明,无法确定子宫内膜厚度的明确临界值以预测成功妊娠,但与子宫内膜较厚的女性相比,子宫内膜较薄女性的妊娠率呈下降趋势。薄型子宫内膜会大大增加胚胎植入失败的概率,且发生流产的风险更高[2]。同时,子宫内膜过薄是冻融胚胎移植时取消周期的主要原因之一。目前对于薄型子宫内膜的定义尚无统一标准,但临床上普遍认为胚胎移植时子宫内膜厚度<7mm即为薄型子宫内膜[3,4]。目前临床上没有针对薄型子宫内膜的常规治疗方案,只有几种实验性治疗方案,包括延长雌激素的给药时间,低剂量阿司匹林,己酮可可碱和维生素E,西地那非,以及粒细胞集落刺激因子。但是这些治疗方案的疗效在临床实践中缺乏一致性的结果。宫腔灌注富血小板血浆是治疗薄型子宫内膜的新方法[5,6]。PRP是从新鲜全血中制备的富含血小板的血浆,含有大量血管内皮生长因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子以及其他细胞因子[7]。十多年来,PRP已应用于眼科、整形外科、骨科等多个医疗领域,血小板对局部组织修复具有积极作用,它可加快脂肪、皮肤和黏膜等软组织以及肌腱和骨头等硬组织的再生[8]。目前PRP在子宫内膜生长中的作用尚未完全阐明,本研究评估了自体PRP在FET周期中治疗薄型子宫内膜的作用。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2018年6月至2019年2月在兰州大学第一医院生殖专科医院拟行FET周期的92例薄型子宫内膜患者。本研究经医院伦理委员会批准,患者均签署知情同意书。纳入标准:年龄25～40岁,FET周期中子宫内膜对标准激素替代疗法反应不良(周期第13天时子宫内膜厚度<7mm)的女性。排除标准:患有血液学异常、免疫学异常、内分泌异常,染色体和遗传异常以及先天性或获得性子宫异常(宫腔形态异常、宫腔粘连、内膜息肉、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、黏膜下子宫肌瘤等)者。将92例患者随机分为两组:病例组(46例)在FET周期的第13天接受HRT+宫腔内输注1mlPRP治疗;对照组(46例)仅接受HRT治疗。

1.2研究方法

FET周期方案:两组妇女从月经周期的第二天开始口服戊酸雌二醇片(BayerScheringPharma,法国),每天3次,每次2mg。在周期第13天,进行阴道超声检查。子宫内膜厚度的测量选择在子宫矢状面最厚的部位进行。子宫内膜厚度小于7mm时,由同一位医生重复测量2次以确认薄型子宫内膜,并记录两次测量结果的平均值。将子宫内膜厚度小于7mm的妇女随机分为两组(PRP组和对照组)。两组患者雌二醇使用量在FET周期的第13天均增加至每日10mg。PRP组中,当天使用IUI(子宫内授精)管宫腔内灌注PRP1ml。两组均在48h后测量子宫内膜厚度。如子宫内膜厚度未达到7mm,则在PRP组中进行第二次PRP灌注,对照组中继续使用雌激素,48h后再次测量子宫内膜厚度。如两组的子宫内膜厚度直到第17天尚未达到7mm,则取消FET周期。子宫内膜厚度达到7mm或以上时,使用孕酮阴道栓剂(Cyclogest;Actavis,英国)进行内膜转化,每天2次,每次400mg,持续3天,进行胚胎移植,移植的胚胎中至少有1个为优质胚胎。如发生怀孕,移植后继续使用雌二醇和孕酮,直到胎龄的第12周。移植胚胎数取决于胚胎质量和妇女年龄。参考Dokras等[9]标准根据胚胎形态评估胚胎质量,将卵裂期的胚胎分为A、B、C、D级。A:大小相等的均质卵裂球,没有碎片;B:大小相等的均质卵裂球,碎片<20%;C:大小不等的卵裂球,20%～50%碎片;D:大小不等的卵裂球,碎片>50%。

PRP的制备及灌注:使用改良的两步离心法从自体血液中制备PRP。在FET周期第13天,使用注射器预先抽取1.5ml柠檬酸盐抗凝溶液(ACD-A)。抽取PRP组患者8.5ml外周静脉血至无菌离心管,300×g离心10min。此时血液分为三层:底部的红细胞,上清液的血浆以及中间的血沉棕黄层。将血浆层和血沉棕黄层收集到另一离心管,700×g再次离心15min,最后获得1.5mlPRP,其血小板的浓度提高4～5倍[6]。患者取膀胱截石位,用窥阴器暴露宫颈,消毒外阴及阴道,使用注射器抽吸1ml自体PRP后连接移植管,移植管穿过宫颈,将PRP缓慢推入宫腔内。灌注后患者静卧30min。

1.3观察方法及指标

胚胎植入率定义为妊娠囊与移植胚胎数的比值。化学妊娠定义为胚胎移植后14天血清β-HCG≥50IU/L,临床妊娠定义为胚胎移植后5周在阴超下观察到妊娠囊和胎心搏动。流产率定义为妊娠20周前发生流产,妊娠20周后继续妊娠时即为持续妊娠。主要观察指标为病例组和对照组患者子宫内膜厚度和妊娠率。

1.4统计学处理

采用SPSS16.0软件。卡方检验(χ2)用于分析名义变量。正态分布的度量变量使用独立样本t检验。使用Mann-WhitneyU检验分析非正态分布的变量。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

因子宫内膜持续过薄而取消胚胎移植者20例,其中对照组11例,PRP组9例。PRP组中,26例需1次PRP输注、11例女性需2次PRP输注达到子宫内膜厚度≥7mm。

2.1一般资料比较

两组患者的年龄、不孕年限、移植失败次数、不孕类型、不孕病因,以及Gn天数、Gn总量、获卵数、移植胚胎数、优质胚胎数等比较,差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1两组患者的一般临床资料

2.2两组的子宫内膜厚度比较

PRP和对照组的FET周期d13子宫内膜厚度比较无显著差异(P>0.05)。PRP干预后子宫内膜厚度大于对照组,差异有统计学意义(P=0.001)(表2)。

表2两组的子宫内膜厚度比较

2.3两组的妊娠结局比较

PRP组的胚胎种植率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。临床妊娠率高于对照组,差异无统计学意义(表3)。

表3两组的妊娠结局

3、讨论

子宫内膜的厚度是成功植入胚胎的关键因素之一,子宫内膜的准备被认为是胚胎移植的关键步骤。许多学者研究了薄型子宫内膜的生理和病理过程,并且探索了不同的治疗方案。然而,即使采取这些治疗措施,少数妇女的子宫内膜厚度仍未能达到7mm,导致反复取消FET周期或IVF-ET失败。薄型子宫内膜的有效治疗仍是一个尚未解决的问题,迫切需要新的治疗方法[10]。

组织损伤时,首先到达受伤部位的细胞是血小板。血小板含几种类型的颗粒,涉及凝血、炎症、动脉粥样硬化、抗微生物宿主防御和血管生成。这些颗粒包含许多生长因子、细胞因子、趋化因子和代谢产物。PRP含有高水平的自体生长因子,其可促进成骨、伤口和软组织愈合,可减少炎症、术后失血、感染和麻醉副作用[11]。自体PRP的功效和安全性已在许多医学领域得以证实,但PRP对薄型子宫内膜的治疗作用研究尚少。推测宫腔内灌注PRP可促进薄型子宫内膜生长并提高妊娠率。

PRP用于改善女性薄型子宫内膜的厚度是新的治疗方法。Chang等[6]首次报道了宫腔灌注PRP对女性薄型子宫内膜的治疗作用,该研究纳入了5例有薄型子宫内膜病史的患者,在FET周期的第10天进行PRP宫腔灌注,如子宫内膜厚度未能在72h后增加,则进行第二次PRP输注,子宫内膜厚度>7mm时,移植胚胎。PRP输注后所有患者均成功实现子宫内膜厚度增加和妊娠。Zadehmodarres等[12]揭示了PRP对子宫内膜生长的功效,在所有因薄型子宫内膜而取消周期的患者中,两次输注PRP后,患者子宫内膜厚度均大于7mm。本研究中,PRP组的子宫内膜厚度显著大于对照组(P<0.05),PRP组的胚胎种植率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),临床妊娠率高于对照组,但差异无统计学意义。

目前关于PRP宫腔灌注促进子宫内膜生长的机制和原理尚不清楚。一项体外实验表明[13],活化的PRP可促进人子宫内膜上皮细胞、子宫内膜基质成纤维细胞、子宫内膜间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSC)、骨髓源性MSC的迁移、增殖和分化。这项研究为使用自体PRP提高子宫内膜容受性提供了体外原理的初步证据。最新研究报告[14]显示,PRP宫腔灌注可促进新血管生成。本研究表明,不孕妇女在冻融胚胎移植周期中子宫内膜欠佳时进行PRP宫腔灌注,通过多普勒超声观察到的血管信号数量显著增加,到达子宫内膜3区和4区的血管数量增加。推测PRP宫腔灌注可加速内膜的生长和与胚胎发育的同步化,增加内膜对胚胎的吸附能力,促进子宫内膜螺旋动脉的生成,增加内膜血流,增加胚胎种植的营养供给,改善了子宫内膜容受性[15]。

综上所述,PRP可能通过直接促进子宫内膜细胞生长和改善子宫内膜血流灌注,从而促进子宫内膜生长、增加子宫内膜厚度、改善妊娠结局。

成慧,刘科鹏,刘媛,郭雅琼.富血小板血浆对薄型子宫内膜患者冻融周期妊娠结局的影响[J].现代妇产科进展,2020,29(06):450-452.