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RNA结合蛋白在妇科恶性肿瘤发生发展中作用的研究进展

  2022-03-24    114  上传者:管理员

摘要:RBPs是由多个重复序列组成的保守蛋白质。本文详细阐述RBPs在肿瘤中的功能,包括可变剪切、多聚腺苷酸化、调节mRNA稳定性、亚细胞定位、翻译等多个功能,介绍了其在恶性肿瘤发生发展中的作用,以及详细综述了其与妇科恶性肿瘤的最新研究进展,包括介导各种表型、与非编码RNA相互作用、与m6A相关等方面,旨在为肿瘤的发病机制、早期预测及诊治研究提供新的思路。

  • 关键词:
  • RBPs
  • 妇科肿瘤
  • 恶性肿瘤
  • 肿瘤化疗
  • 诊断治疗
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RNA结合蛋白,简称RBPs(RNA binding proteins),是一类经编码基因转录翻译并且能和RNA结合的蛋白质。近年来,越来越多的研究证明,RBPs在常见妇科肿瘤中均存在异常表达,部分与肿瘤的不良预后相关,其通过调控原癌基因和抑癌基因的表达,进而促进肿瘤的发生发展。复习相关文献,并对RBPs功能与最新研究进展进行阐述,以期发现其临床意义和潜在的诊断治疗策略。


1、RBPs简介


目前,在人不同细胞中,经实验鉴定并核实了1542 RBPs,约占所有编码基因的7.5%[1]。RBPs能和蛋白质、编码基因mRNA、非编码基因RNA相互作用从而发挥功能,任何RBPs都是由多个重复序列所组成,这些重复序列构成识别RNA结合域。常见的RNA结合域主要包括RNA识别基序(RRM)、K同源结构域(KH)、双链RBD(dsRBD)、冷休克结构域(CSD)、精氨酸-甘氨酸-甘氨酸结构域(RGG)、富酪氨酸结构域和锌指结构域(ZnF)等[2]。RNA结合域通过不同的排列组合,赋予了RBPs功能的多样性。


2、RBPs的生理功能


RBPs具有多种功能,包括可变剪切,多聚腺苷酸化,调节mRNA稳定性,亚细胞定位,蛋白翻译等过程,一个RBPs可能具有多种功能,表明RBPs功能具有多样性。

2.1可变剪切

大多数基因的mRNA前体(pre-mRNA)可通过可变剪切产生不同的mRNA异构体。RBPs可与小核蛋白(snRNPs)、多肽组装成核心剪接体来控制可变剪切[3]。RNA结合蛋白QKI是肺癌中最常被下调的剪接因子之一,QKI因不能和核心剪接因子SFI竞争使NUMB mRNA外显子12跳跃,导致不含外显子12的NUMB异构体不能促进增殖和激活Notch信号通路[4]。

2.2选择性多聚腺苷酸化(alternative polyadenylation, APA)

某些RBPs还协调参与大多数真核前mRNA加工的另一个关键步骤,即在3'末端非翻译区(3'untranslated region, 3'UTR)增加一个多聚腺苷酸尾(poly-A tail),从而影响核输出、成熟、mRNA稳定性和翻译。

2.3影响mRNA稳定性

影响真核细胞mRNA稳定性有很多因素,主要包括5'cap、3'polyA tai、5'UTR、3'UTR等,其中以富集AU元件的3'UTR(ARE)研究最为广泛透彻[5]。常见的影响mRNA稳定性RBPs有HUR、PTBP3、LARP1、IMP1、IMP3、hnRNPD等。

2.4亚细胞定位

mRNA在细胞核中转录,然后转运到细胞质中并翻译成蛋白质。目前研究mRNA定位最为广泛和深入的机制是沿细胞骨架进行的mRNA主动转运。RBPs作为mRNA亚细胞定位的反式作用因子,通过识别结合mRNA分子上的定位序列,通常位于3'UTR中,两者形成核糖核蛋白复合物(RNP),在分子马达的帮助下,将RNP沿细胞骨架运输到特定的亚细胞位置,这种机制有助于维持细胞极性。

2.5翻译

mRNA翻译蛋白质的过程较为复杂,包括起始、延长、终止3个阶段,RBPs主要参与mRNA翻译起始阶段。RBPs调控翻译有3种方式:直接结合5'端帽子结构、不依赖帽子结构而直接识别内部核糖体结合位点(IRES)以及与3'端结合。

2.5.1结合5'端帽子的翻译

真核细胞翻译起始因子4E(eIF4E)作为RNA结合蛋白,是eIF4F翻译起始复合体的一个组成部分。eIF4E与eIF4A(RNA解旋酶)、eIF4G(骨架分子)相互作用,并与mRNA的5'端m7G帽结合,将核糖体募集到mRNA,并开始翻译。

2.5.2直接识别内部核糖体进入位点(IRES)的翻译

内部核糖体进入位点(IRES)是mRNA 5'UTR中的RNA结构元件,其以不依赖5'端帽子结构为特点选择性促进mRNA翻译。RBPs通过识别IRES,直接招募核糖体来促进翻译能力的改变。如LARP3通过结合IRES方式募集进入多个核糖体,增加抗凋亡基因XIAP和EMT相关基因mRNA的翻译,促进癌细胞的存活和侵袭[6]。

2.5.3与3'端结合

尽管翻译调控受5'UTR和3'UTR中的序列特异性元件介导,但影响翻译的序列大多都位于3'UTR。如TGF-β激活翻译元件(BAT)位于mRNA 3'UTR,在TGF-β信号缺少的情况下,hnRNPE1通过与Dab2和ILEI的mRNA的3'UTR中BAT元件结合,与真核延伸因子1 A1(eEF1A1)形成RNP复合物,阻止eEF1A1从核糖体A位点释放,从而抑制了Dab2和ILEI的翻译延伸。当TGF-β信号通路激活磷酸化hnRNPE1后,eEF1A1从核糖体A位点释放,最终促进上皮向间质转化[7]。


3、RBPs在恶性肿瘤发生发展中的作用


癌症的发生发展过程很复杂,近年来,越来越多的研究表明RBPs表达和定位的改变可影响癌基因、抑癌基因和基因组稳定相关基因的表达,导致多种肿瘤相关表型,如增殖、凋亡、血管生成、衰老和侵袭迁移。如RNA结合蛋白PUM1在结肠癌中表达升高,过表达PUM1可促进肿瘤细胞的增殖、迁移和克隆形成[8]。肺癌中RBMS1通过抑制SLC7A11的转录,减少胱氨酸的摄取,促进亚铁沉积,最终介导铁死亡参与肺癌的发展[9]。由此可见,RBPs可能成为肿瘤治疗的潜在靶点。


4、RBPs在妇科恶性肿瘤发生发展中的作用


在妇科恶性肿瘤中,越来越多异常表达的RBPs被人们所关注,它们通过影响癌细胞增殖、凋亡、上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition, EMT)、侵袭转移、耐药等过程,在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要角色,未来可能辅助早期诊断或作为肿瘤复发治疗靶点,改善患者预后和延长生存时间。

4.1 RBPs与子宫颈癌

子宫颈癌的发生主要与人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染相关,现可通过接种疫苗来预防子宫颈癌的发生。越来越多的研究表明,RBPs参与子宫颈癌的发生发展过程,RBPs可参与子宫颈癌增殖、周期、凋亡、耐药等相关生物学进程,RBPs可能作为子宫颈癌的诊断标记物或潜在的治疗靶点。Chen等[10]研究发现,皮剪接调节蛋白1(epithelial splicing regulatory protein 1,ESRP1)过表达可显著抑制宫颈癌细胞增殖,ESRP1过表达能显著降低细胞周期蛋白A2(cyclin A2)mRNA的稳定性,进而调节细胞周期,诱导G1期阻滞,最终使肿瘤细胞增殖能力降低。QKI是RNA剪接和成熟的重要调控因子,Luo等[11]发现其在人宫颈癌细胞中表达降低,当过表达QKI会抑制细胞增殖,促进细胞凋亡。不仅如此,Tong等[12]论证了QKI会影响化疗药物的敏感性,QKI过表达时会增加宫颈癌细胞对顺铂和阿霉素的化疗敏感性。

RBPs与RNA结合,除了结合编码蛋白基因mRNA外,其实非编码RNA(Non-coding RNA,ncRNA)占基因转录本的绝大多数,越来越多的文献报道RBPs和非编码RNA结合发挥生物学效应。常见的结合非编码RNA有microRNA、lncRNA和circRNA等。首先,RBPs作为编码基因,可作为某些miRNA的下游靶标mRNA。Tong等[12]探究证明,QKI作为miR-574-5p的靶分子,参与调控miR-574-5p介导的宫颈癌细胞的发展和转移过程。沉默miR-574-5p时会增加QKI表达,从而抑制细胞增殖和侵袭,增加细胞凋亡。Ji等[13]研究发现,QKI在宫颈癌细胞中可促进circSLC26A4成环。其次,RBPs也能和lncRNA结合,在宫颈癌中,如最为常见的HuR。Xu等[14]在体外细胞实验中证实HuR能直接结合HOXC6 mRNA并增加HOXC6 mRNA的稳定性,进而促进宫颈癌细胞的进展。RNA免疫沉淀实验显示,HuR可与BBOX1-AS1(lncRNA BBOX1 antisense RNA 1)结合。当沉默BBOX1-AS1后,HOXC6 mRNA与HuR结合减少,但HuR mRNA和蛋白表达无明显变化,表明HuR和BBOX1-AS1存在协同关系,两者结合后会增强HuR和HOXC6 mRNA的结合。

近来,与N6-腺苷酸甲基化(m6A)相关文章一直是关注热点。一些m6A相关分子其实也是RBPs,只是结合的是mRNA分子上特殊的碱基修饰,即甲基化的N6-腺苷酸。这种甲基化修饰被证明是可逆化的,需要甲基化转移酶(METTL3/METTL14)、去甲基化酶(ALKBH5/FTO)和甲基化阅读蛋白(IGFBPs/YTHDFs/YTHDCs)等共同参与。Li等[15]在宫颈癌细胞体内实验证明,甲基化阅读蛋白YTHDF1和IGF2BP3能分别结合具有m6A修饰的PDK4,正向调节其翻译延伸和mRNA稳定性,进而调节癌细胞的糖酵解。同样,另外一项研究结果表明,甲基转移酶METTL3在宫颈癌组织和细胞中显著上调,这与子宫颈癌患者的淋巴结转移和不良预后密切相关。在功能上,METTL3可促进肿瘤细胞的增殖和有氧糖酵解(Warburg);在机制上,METTL3通过招募YTHDF1增强HK2的稳定性,从而促进宫颈癌细胞糖酵解,这或许能提供对宫颈癌治疗的新见解[16]。

越来越多的研究发现,RBPs在正常和肿瘤组织中存在表达差异,一些RBPs与临床病理分期及预后有关。Ma等[17]发现,宫颈癌中FUBP1 mRNA和蛋白表达均明显高于癌旁组织,FUBP1表达增高与宫颈癌患者的年龄、T分期、N分期、肿瘤复发、Ki67表达呈正相关,并且FUBP1表达增高对宫颈癌的总生存率和无病生存率都具有独立的不利预测作用,表明FUBP1可能是宫颈癌一个新的预后因子。

4.2 RBPs与卵巢癌

卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤的致死率占首位,但其病因迄今一直不明,病情发展隐匿,不易早发现,很多患者发现时已是晚期。手术和化疗是治疗卵巢癌的主要措施,但肿瘤化疗耐药和复发一直是一个难题,而多药耐药是晚期卵巢癌患者化疗失败和死亡的主要原因。因此,降低耐药性是提高晚期卵巢癌患者生存率必须解决的问题。铂类药物是一类广谱抗肿瘤药物,其中紫杉醇联合卡铂方案是上皮性卵巢癌的首选标准方案。Zhang等[18]在以紫杉醇为基础的化疗耐药的卵巢癌细胞和复发性卵巢肿瘤中发现CPEB4升高,CPEB4过表达在体外实验中会增加卵巢癌细胞对紫杉醇的耐药性,反之,CPEB4敲低会提高对紫杉醇的敏感性,表明CPEB4在卵巢癌耐药细胞中发挥着重要作用。Nie等[19]发现,ALKBH5在对顺铂耐药的卵巢癌细胞中上调,并且在体内和体外实验中均可促进肿瘤细胞对顺铂的耐药性,ALKBH5结合m6A修饰的JAK2,激活JAK2/STAT3信号通路,导致卵巢癌细胞对顺铂耐药。因此,抑制ALKBH5表达可能是增加卵巢癌细胞对顺铂敏感性的一种潜在策略。对于Braca突变的上皮性卵巢癌,PARP抑制剂(PARPi)的有效率很高,但PARPi耐药仍是一个主要的挑战。Fukumoto等[20]证明,具有m6A修饰的FZD10 mRNA通过上调Wnt/β-catenin信号通路促进Braca突变的卵巢癌细胞对PARPi抵抗,但m6A去甲基化酶能通过减少FZD10 mRNA上的m6A修饰增加卵巢癌细胞对PARPi敏感性,这些发现阐明了一个新的PARPi耐药调节机制。这些研究为治疗卵巢癌药物耐药提供了一个新的视角。

RBPs也与卵巢癌细胞的增殖、周期、凋亡、转移等过程密切相关。如抑癌基因QKI5与浆液性卵巢癌患者的肿瘤分期和不良预后呈负相关。QKI5在体外和体内实验中均抑制肿瘤细胞的生长和转移[21]。同样,另一项研究[22]将RBP数据库、GEO数据和10例卵巢癌组织及8例正常卵巢组织的RNA-seq数据整合,发现CELF2在卵巢癌中表达下调,并且与卵巢癌患者的总生存率(overall survival, OS)和无进展生存率(progression-free survival, PFS)呈正相关。CELF2表达改变导致卵巢癌细胞在体内外增殖、迁移和侵袭的改变。这些研究都为卵巢癌的治疗提供了新的、潜在的靶点。

近年来,越来越多的文章报道卵巢癌中非编码RNA和RBPs结合,最多见的是circRNA。circRNA呈封闭环状结构,不受RNA外切酶影响,表达更稳定,不易降解。近年来,circRNA除了经典的竞争性内源microRNA(ceRNA)机制外,另一个主要是与RBPs结合。Chen等[23]在卵巢癌细胞中发现过表达Circ-NOLC1会增加细胞的增殖、迁移和侵袭能力;生物信息学分析和RNA免疫沉淀实验表明,Circ-NOLC1可与RNA结合蛋白ESRP1结合,过表达Circ-NOLC1能明显增加ESRP1表达水平,而下调Circ-NOLC1表达则结果相反。表明Circ-NOLC1可能通过结合ESRP1促进卵巢癌的发生和发展。

在卵巢癌中,与m6A相关的RNA结合蛋白分子也是研究热点。如m6A阅读蛋白YTHDF1[24]在卵巢癌中高表达,其上调与卵巢癌患者的预后不良有关,它通过与m6A修饰的EIF3C mRNA结合,不影响mRNA表达量而是增加EIF3C的翻译,EIF3C是蛋白质翻译起始因子EIF3的一个亚基,能促进整体翻译输出,从而促进卵巢癌的发生和转移。这条YTHDF1-EIF3C轴可能作为开发治疗癌症的靶点。Huang等[25]表明,去甲基化酶FTO表达在卵巢癌中上调,能抑制卵巢癌干细胞的自我更新和肿瘤发生,当沉默FTO,肿瘤干性标记物SOX2、OCT1、NANOG等表达明显升高,揭示了FTO在卵巢癌中发挥一个抑癌功能。

4.3 RBPs与子宫内膜癌

子宫内膜癌是女性生殖系统中常见的癌症之一,相关RBPs的研究仍在发展阶段。现有研究发现,Ccdc124是与各种mRNA相互作用的胞质分裂相关RBP。研究者通过免疫组化检测表明,Ccdc124不仅在子宫内膜癌表现强阳性(95.4%),同时在膀胱癌(68.4%)和卵巢癌(86.8%)中呈强阳性,表明Ccdc124可作为一种新型癌细胞标记物[26]。Zhang等[27]在子宫内膜癌中发现IGF2BP1表达增加,并且该蛋白的高表达与不良预后相关。IGF2BP1过表达可促进细胞增殖并调节细胞周期和癌症进展。IGF2BP1可识别PEG10 mRNA的3'UTR中的m6A位点,并募集PABPC1以增强PEG10 mRNA的稳定性,从而促进PEG10蛋白的表达,表明IGF2BP1在子宫内膜癌中以m6A依赖性调节机制发挥着重要作用。


5、展望和结语


RBPs蛋白功能广泛,迄今已报道了多个RBPs,功能研究得比较完善,但随着科学技术的进步,新的RBPs正不断地被鉴定出来,RBPs的功能也将不断丰富。目前,差异化表达RBPs在妇科肿瘤中已有多篇报道,可能成为肿瘤诊断和预后新的标志物。RBPs表型研究主要集中在其增殖、周期、凋亡和迁移侵袭能力,与耐药相关的文章仍较少,这可成为新的研究方向。与m6A相关的RNA结合蛋白也不断刷新人们的知识边界,相信未来一定会有更新的研究成果值得学习。


文章来源:蔡小云,吕卫国.RNA结合蛋白在妇科恶性肿瘤发生发展中作用的研究进展[J].现代妇产科进展,2022,31(03):235-237+240.

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